Gen terapileri, geçmişte yalnızca teorik bir düşünceyken bugün bazı hastalıklar için uygulanabilen bir tedavi seçeneği haline gelmiştir. Bu
yöntem, hastalık belirtilerini baskılamak yerine sorunun kaynağı olan genetik hataları hedef alır. Ancak gen terapileri henüz her hastalık için geçerli değildir; yalnızca belirli genetik hastalıklarda, sınırlı sayıda hastaya ve sıkı denetimler altında uygulanmaktadır. Bu makalede, günümüzde klinikte kullanılan gen terapilerinin hangi hastalıklarda uygulandığı, ne kadar etkili olduğu ve Türkiye’deki mevcut durum ele alınmaktadır.
Klinik Olarak Onaylanmış Gen Terapisi Uygulamaları
Aşağıda, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmış ya da klinik kullanımda olan başlıca gen terapileri yer almaktadır.
1. Spinal Müsküler Atrofi (SMA)
- Tedavi: Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)
- Yöntem: In vivo gen aktarımı
- Hedef gen: SMN1
SMA tedavisinde kullanılan Zolgensma, tıp tarihinde bir “mucize ilaç” olarak anılıyor çünkü vücudun kaybettiği hayati bir yeteneği ona geri kazandırıyor. Bir AAV9 virüsünü kurye gibi kullanarak, eksik olan SMN1 genini doğrudan motor nöronların kalbine taşıyor. Tek bir damar yolu infüzyonu ile gerçekleşen bu in vivo (vücut içi) işlem, genetik kaderi tek bir dozla değiştirmeyi hedefliyor.
Klinik sonuçlar çarpıcı: Tedavi edilmediğinde yardımsız oturamayan veya solunum cihazına mahkûm kalan bebekler, bu terapi sayesinde sadece hayatta kalmakla kalmıyor, aynı zamanda kendi başlarına oturabiliyor, ayakta durabiliyor ve hatta yürüyebiliyorlar. Özellikle “SPRINT” çalışmasıyla kanıtlandığı üzere, belirtiler başlamadan önce yapılan erken müdahale, çocukların neredeyse sağlıklı yaşıtlarıyla aynı gelişimsel hıza ulaşmasını sağlıyor. (1)(2)
2. Kalıtsal Retina Hastalıkları (RPE65 mutasyonu)
- Tedavi: Luxturna®
- Hastalık: Leber konjenital amaurozu / retinal distrofi
Luxturna, görme kaybına yol açan RPE65 mutasyonuna karşı geliştirilen, doğrudan göze uygulanan ilk gen terapisidir. Bir AAV2 virüsü aracılığıyla sağlıklı genleri doğrudan retinaya taşıyarak, “görmeyen” hücrelerin yeniden ışığı algılamasını sağlar. Tek seferlik bir cerrahi müdahale ile uygulanan bu yöntem, özellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde körlüğü durdurup gece görüşünü geri kazandırarak çığır açmıştır.
Klinik çalışmalar, hastaların daha önce göremedikleri düşük ışıklı ortamlarda artık engelleri aşabildiklerini ve bağımsız hareket edebildiklerini kanıtlamıştır. 5 yıllık uzun dönem sonuçları, görme keskinliğindeki artışın kalıcı olduğunu ve tedavinin güvenilirliğini doğrulamaktadır. (3)
3. Beta Talasemi
- Tedavi: Zynteglo®
- Yöntem: Ex vivo gen terapisi (hematopoietik kök hücre)
Beta Talasemi tedavisinde devrim yaratan Zynteglo (betibeglogene autotemcel), hastaların ömür boyu süren kan nakli bağımlılığını sona erdirmeyi hedefleyen ilk gen terapisidir. Bu yöntemde, hastanın kendi kök hücreleri vücut dışına alınır (ex vivo), bir lentiviral vektörle sağlıklı beta-globin genleri eklenir ve ardından hastaya geri verilir.
Klinik çalışmalar, bu tedaviyi alan hastaların büyük çoğunluğunun artık dışarıdan kan nakline ihtiyaç duymadan, kendi sağlıklı hemoglobinlerini üretebildiğini kanıtlamıştır. Özellikle Faz 3 (Northstar) çalışmaları, tedavinin kalıcı başarısını ve güvenliğini tescilleyerek FDA ve EMA onaylarının yolunu açmıştır. (4)(5)(6)
4. Orak Hücre Anemisi
Tedaviler:
- Casgevy® (CRISPR temelli)
- Lyfgenia™
hücrelerinin laboratuvarda “yeniden programlanıp” vücuda geri verilmesi esasına (ex vivo) dayanıyor. Bu sayede hastalar, hayatı kabusa çeviren şiddetli ağrı krizlerinden ve sürekli kan nakli ihtiyacından kalıcı olarak kurtulabiliyor.
Casgevy, Nobel ödüllü CRISPR “genetik makas” teknolojisini kullanan ilk onaylı ilaçtır. Vücudun bebeklikten sonra kapattığı “fetal hemoglobin” üretimini tekrar açarak, oraklaşan hücrelerin yerini sağlıklı hücrelerin almasını sağlar. Lyfgenia ise bir virüs taşıyıcı (vektör) kullanarak hücreye doğrudan oraklaşmayı engelleyen yeni bir gen ekler. Klinik çalışmalar, her iki yöntemin de hastaların %90’ından fazlasında ağrı krizlerini tamamen durdurduğunu kanıtlamıştır.(7)8)
5. Hemofili A
- Tedavi: Roctavian®
- Hedef: Faktör VIII üretimi
Hemofili A tedavisinde çığır açan Roctavian (valoctocogene roxaparvovec), vücudun pıhtılaşma faktörü üretememesi sorununu doğrudan karaciğerde çözen ilk onaylı gen terapisidir. Bu tedavi, bir AAV5 virüs vektörünü kurye olarak kullanarak, eksik olan Faktör VIII geninin çalışan bir kopyasını doğrudan karaciğer hücrelerine taşır. Tek bir damar yolu infüzyonu ile uygulanan bu in vivo yöntem, hastanın kendi vücudunun pıhtılaşma proteinini üretmesini sağlayarak ömür boyu süren haftalık ilaç enjeksiyonlarına olan ihtiyacı ortadan kaldırmayı hedefler.
Klinik sonuçlar oldukça etkileyici: Tedavi edilen hastaların büyük çoğunluğunda yıllık kanama oranlarında %80’den fazla azalma görülmüş ve hastalar rutin faktör takviyesi almayı bırakmıştır. 5 yıllık uzun dönemli veriler, tek bir dozun ardından Faktör VIII üretiminin yıllarca sürdüğünü ve tedavinin güvenli olduğunu kanıtlamıştır. Bu, Hemofili A hastaları için sürekli hastaneye bağımlı bir yaşamdan, özgür bir yaşama geçiş anlamına gelmektedir. (9)(10) (11)
6. Metakromatik Lökodistrofi (MLD)
- Tedavi: Lenmeldy®
- Hedef: ARSA geni
Metakromatik Lökodistrofi (MLD) tedavisinde devrim yaratan Lenmeldy (atidarsagene autotemcel), sinir sistemini tahrip eden sülfatid birikimini durdurmak için geliştirilmiş, dünya çapında onaylı ilk gen terapisidir. Bu tedavi, hastanın kendi kan kök hücrelerinin vücut dışına alınarak (ex vivo), bir lentiviral vektör aracılığıyla sağlıklı ARSA geni ile yeniden programlanması esasına dayanır. Genetik olarak düzeltilen bu hücreler hastaya geri nakledildiğinde, beyne ve diğer dokulara giderek eksik olan enzimi üretmeye başlar ve miyelin kılıfının yıkımını durdurur.
Klinik sonuçlar, Lenmeldy’nin özellikle hastalığın belirtileri henüz başlamamış (pre-semptomatik) çocuklarda mucizevi bir etki yarattığını göstermektedir. Tedavi edilen çocuklar, normal gelişim basamaklarını sergileyebilmekte, yürüme ve konuşma gibi motor ve bilişsel yetilerini koruyabilmektedir. 12 yılı aşan takip verileri, tek seferlik bu uygulamanın etkisinin kalıcı olduğunu ve MLD gibi ilerleyici ve ölümcül bir hastalıkta yaşam süresini ve kalitesini kökten değiştirdiğini kanıtlamıştır.(12)
7. Serebral Adrenolökodistrofi (CALD)
- Tedavi: Skysona®
Serebral Adrenolökodistrofi (CALD) tedavisinde bir dönüm noktası olan Skysona (elivaldogene autotemcel), çocukların sinir sistemini hızla tahrip eden bu genetik hastalığı durdurmak için tasarlanmış, FDA onaylı ilk gen terapisidir. Tedavi, hastanın kendi kan kök hücrelerinin vücut dışına alınması (ex vivo) ve bir lentiviral vektör aracılığıyla sağlıklı ABCD1 geni ile donatılması esasına dayanır. Genetik olarak düzeltilen bu hücreler hastaya geri verildiğinde, beyindeki çok uzun zincirli yağ asitlerinin birikmesini engelleyerek miyelin kılıfının korunmasını sağlar.
Klinik çalışmalar, Skysona’nın özellikle hastalığın erken evrelerindeki erkek çocuklarda nörolojik fonksiyon kaybını ve ölümü engellemede son derece başarılı olduğunu kanıtlamıştır. Tedavi edilen hastaların büyük çoğunluğu, ciddi bir yeti kaybı yaşamadan hayatına devam edebilmektedir. Ancak, bu tedavinin uzun dönemli takibinde nadir de olsa hematolojik kanser riski gözlemlendiği için hastaların ömür boyu düzenli kan tahliliyle izlenmesi kritik önem taşımaktadır. (13)(14)
Dünyada Önde Gelen Gen Terapisi Merkezleri
ABD
- Boston Children’s Hospital – Gene Therapy Program(15)
- NIH (National Institutes of Health)(16)
- Mayo Clinic – Center for Regenerative Medicine(17)
- Great Ormond Street Hospital (İngiltere)(18)
- Telethon Institute for Gene Therapy (İtalya) (19)
- Charité Gene Therapy – Berlin (20)
Türkiye
Gazi Üniversitesi / Faz 1 Klinik Araştırma Merkezi (Ankara)
Türkiye’de beyin içi gen tedavisi alanında ilk, dünyada sayılı merkezlerden biridir.
Çalışılan alanlar:
- Nadir metabolik hastalıklar
- Nörodejeneratif genetik hastalıklar
Uygulamalar klinik araştırma (deneysel) düzeyindedir.(21)
Türkiye’de Klinik Kullanım Var mı?
Türkiye’de şu an rutin ticari gen terapisi uygulayan bir merkez yoktur, ancak SMA gibi hastalıklarda yurt dışı onaylı gen terapileri devlet ve bağış modelleriyle temin edilebilmektedir.
Mehmet Saltuerk
++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++
Kaynaklar
- Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy
- Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial
- Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial
- Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non–β0/β0 Genotype β-Thalassemia
- Long-term efficacy and safety results of betibeglogene autotemcel gene therapy for transfusion-dependent β-thalassemia
- Betibeglogene autotemcel gene therapy in patients with transfusion-dependent, severe genotype β-thalassaemia (HGB-212): a non-randomised, multicentre, single-arm, open-label, single-dose, phase 3 trial
- FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease
- A new frontier: FDA approvals for gene therapy in sickle cell disease
- Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A
- Two-Year Outcomes of Valoctocogene Roxaparvovec Therapy for Hemophilia A
- Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A
- Life expectancy and burden of late complications after reduced intensity conditioning allogeneic transplantation
- Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy
- Demographic, clinical, biomarker, and neuropathological correlates of posterior cortical atrophy: an international cohort study and individual participant data meta-analysis
- Gene Therapy Program
- NIH (National Institutes of Health)
- Research Centers and Programs
- Great Ormond Street Hospital (İngiltere)
- Telethon Institute for Gene Therapy (İtalya)
- Charité Gene Therapy – Berlin
- Gazi Üniversitesi – Faz 1 Klinik Araştırma Merkezi (Ankara)
