Jenerik Ar-Ge’de Dönüşüm: Model Tabanlı ve Bilgisayar Destekli Yaklaşımlar

Küresel jenerik ilaç pazarının 2030’ların başında 700-800 milyar doları aşması beklenirken, sektörün geleceği artık basit moleküllerde değil; peptitler, biyobenzerler ve kompleks ilaç-cihaz kombinasyonları gibi yüksek uzmanlık gerektiren ürünlerde şekilleniyor. Bu dönüşümün odağındaki “Modelle Bilgilendirilmiş İlaç Geliştirme” (MIDD) yaklaşımını ve PBPK, PBBM, sanal biyoeşdeğerlik gibi modelleme yöntemlerini, alanın önde gelen isimlerinden Prof. Dr. Levent Öner WinAlly okurları için kaleme aldı. Hacettepe Üniversitesi’nden emekli olan, biyofarmasötik ve farmakokinetik alanında 40 yılı aşan deneyime, 26 uluslararası patente ve sayısız bilimsel yayına sahip Öner’in görüşlerini dikkatinize sunuyoruz;

Model Tabanlı ve Bilgisayar Destekli Yaklaşımlarla
Jenerik İlaç Geliştirme 

Prof. Dr. Levent Öner

Günümüzde büyüklüğü yaklaşık 450-500 milyar dolar olan küresel jenerik ilaç pazarının 2030’ların başında 700-800 milyar doların üzerine çıkması ve ortalama yıllık bileşik büyüme oranının %5-%8 arasında olması beklenmektedir. Tekdüze bir büyümenin olmadığı ilaç pazarında kompleks jenerik ilaçlar ve biyobenzer ilaçlar en yüksek büyüme hızını göstermektedir. Rekabetin yoğun olduğu ortamda ilaç firmalarının statinler gibi kimyasal molekülleri içeren basit farmasötik dozaj şekillerini veya metformin gibi kimyasal moleküllerin farklı yitilikteki tabletlerini üreterek ruhsatlandırmaları ile sürdürülebilir iş yapabileceği dönem sona ermektedir. Bir dönem Hindistan ve İsrail menşeli jenerik ilaç şirketlerini küresel güç haline getiren basit oral katı jenerik ilaçların getirisi, çok sayıda jenerik ilaç üreticisi rekabete katıldığından belirgin şekilde düşmeye başlamıştır. Jenerik firmaların çoğunun üstesinden gelmekte zorlanacağı uzmanlık ve üretim altyapısı gerektiren, kâr marjı yüksek kompleks jenerik ve biyobenzer ilaçları aşağıdaki gibi özetleyebiliriz;

• Kompleks etkin bileşen(ler) (peptitler, polimerik bileşikler, etkin maddelerin kompleksleri)
• Kompleks formülasyonlar ve dozaj şekilleri (lipozomlar, nanotaşıyıcılar, kolloidler, transdermal preparatlar, uzatılmış salım sağlayan parenteral preparatlar)
• Kompleks dağıtım yolu (dermatolojik ürünler ve kompleks göz ve kulak preparatları gibi lokal olarak etkili ilaçlar)
• Kompleks ilaç-cihaz kombinasyon ürünleri (otoenjektörler, ölçülü doz inhalerler)

Referans biyolojik ilaçlara talebin fazlalığı, temel fiyatlandırmanın daha yüksek oluşu ve tedavi sürelerinin daha uzun sürmesinden dolayı, biyobenzer ilaçların değeri, basit jenerik ilaçlara göre hızlı bir artış göstermiştir.  Onkoloji ve otoimmün endikasyonlar başta olmak üzere, küresel jenerik şirketler, Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri’nde biyobenzer ilaçların üretimine ve onaylanmasına hız vermiştir.  Benzer şekilde TİTCK ve diğer ilaç otoritelerinin çoğu da biyobenzerleri giderek daha fazla benimsemekte ve desteklemektedir. Geri ödeme kurumunun politikaları da aynı yönde ilerlemektedir. GLP-1 reseptör agonistleri, monoklonal antikorlar ve fragmentleri de dahil olmak üzere yüksek getirili biyolojik ilaçların patent sürelerinin sona ermesi ile biyobenzer ilaçlar başta olmak üzere kompleks jenerikler pazarda en hızlı büyüyen ilaç grupları olarak görülmektedir.

Biyobenzer ve kompleks jenerik ürünleri geliştirmek isteyen küresel jenerik üreticiler başta olmak üzere, jenerik ilaç endüstrisi aynı anda birçok yapısal değişimden geçmektedir. Küresel boyuta ulaşmak isteyen firmaların Ar-Ge’yi yeniden yapılandırmaya ilişkin stratejileri, bu değişimleri birlikte ele almakta yetersiz kalmaktadır. Jenerik ilaç endüstrisinin gelmiş olduğu nokta, günümüzün en güçlü yaklaşımlardan birisi olan, “Model Tabanlı ve Bilgisayar Destekli Yaklaşımlarla Jenerik İlaç Geliştirme”dir. Bu yaklaşım mekanistik modelleme ve yapay zeka yaklaşımlarını içermektedir. Bu nedenle son yıllarda doğrudan eşdeğer ürün geliştirme sürecinin yerini, Modelle Bilgilendirilmiş İlaç Geliştirme (model informed drug delivery, MIDD) uygulaması ile eşdeğer ürün geliştirmek almıştır. MIDD yaklaşımları ile, klinik çalışma gereksinimi kısmen veya tamamen azaltılarak eşdeğerlik modelleme ile kanıtlanabilir. Mekanistik modellerden yararlanan MIDD uygulaması, ilaç geliştirme sürecinde hem referans hem de jenerik ilaç üreticileri tarafından eşdeğerlik çalışmaları dışında da yaygın olarak kullanılmaktadır. Yakın zamanda bu konuda ICH tarafından (Modelle Bilgilendirilmiş İlaç Geliştirme Genel İlkeleri, ICH M15) rehberi yayımlanmıştır. Bu rehberde modelleme yoluyla üretilen kanıtların otoriteler tarafından nasıl kabul edileceğinin yasal çerçevesi oluşturulmuştur.

MIDD, önceden üretilmiş bilgiler de dahil olmak üzere ilaçla ve hastalıkla ilgili özellikleri, klinik olmayan ve klinik verileri bütünleştiren hesaplamalı modelleme ve simülasyon yöntemlerinin stratejik kullanımı olarak tanımlanmakta, çalışma tasarımını da içerecek şekilde modern Ar-Ge’nin temel taşlarından birisi olarak nitelendirilmektedir. İlaç geliştirme planına erken dahil edilen MIDD, stratejiyi desteklemek için gereken verilerin üretilmesini sağlar. Yeni nesil yasal düzenleme biliminde de (regulatory science) çok önemli bir yeri vardır.

MIDD uygulamalarında in vitro, in vivo ve klinik yönden ilişkilendirilen ve jenerik ilaç geliştirilmesinde yaygın olarak kullanılan modeller ve simülasyon yöntemleri aşağıda belirtilmiştir;

• Fizyolojik temelli farmakokinetik model (Physiologically Based Pharmacokinetic Model, PBPK),
• Fizyolojik temelli biyofarmasötik model (Physiologically Based Biopharmaceutics Model, PBBM)
• Popülasyon Farmakokinetiği (PopFK)
• İn Vitro – İn Vivo Korelasyon (IVIVC)
• Sanal Biyoeşdeğerlik (Virtual Bioequivalence, VBE)

Fizyolojik Temelli Farmakokinetik Model (PBPK)

MIDD uygulamalarının başında PBPK gelmektedir. PBBM ve PBPK, modelle bilgilendirilmiş ilaç geliştirme (MIDD) süreçlerinde genellikle birlikte kullanılır. PBBM, PBPK’nın altyapısını oluşturur ve formülasyona odaklıdır. PBPK bireyin fizyolojik özellikleri ile ilacın fizikokimyasal yapısını bir araya getiren bilgisayar modelidir. Özellikle topikal (deri üzerine) veya oral uygulanan inhalasyon ürünlerinde, ilacın hedef dokudaki konsantrasyonu PBPK modeliyle simüle edilerek referans ürünle eşdeğerliği klinik çalışma yapılmadan (veya çok küçük bir grupla çalışma yapılarak) kanıtlanabilir. PBPK, İlacın dokulardaki ve kandaki konsantrasyonunu zamanın fonksiyonu olarak taklit eden matematiksel bir model olarak tanımlanır, model oluşturulurken gerçek ölçütler, matematiksel eşitliklerle (diferansiyel denklemler) açıklanır ve formülasyon aşamasından hedef dokudaki ilaca kadar uzanan bir algoritma içerir.

Bu model, ilaçların vücut içindeki emilim, dağılım, metabolizma ve atılımını (ADME) simüle etmek için kullanılan mekanistik bir yaklaşımdır ve dokuların kan akış hızları, organ hacimleri, proteine bağlanma oranları, klirens ve CYP enzim kinetiği gibi fizyolojik verileri kullanır. Amaç, ilacın hedef dokulardaki ve plazmadaki konsantrasyon zaman profillerini kestirmek, ilaç-ilaç etkileşimlerini (DDI) ve özel popülasyonlardaki (sağlıklı erişkin, obez, pediatrik, geriatrik, hepatik yetmezlik vb.,) farmakokinetik davranışını öngörmek, tüm organlar düzeyinde ilacın durumunu belirlemektir.

PBPK Modellerin Temel Bileşenleri üç grupta sınıflandırlır:

• İlaca Bağlı Fizikokimyasal Özellikler: İlacın molekül ağırlığı, pH,’sı, çözünürlüğü (pKa), vb.
• Biyokimyasal Mekanizmalar: Enzimatik aktivite, metabolizma ve taşıma yolları (enzimler, CYP3A4, transporterlar P-gp)
• Fizyolojik Veriler: Organ hacimleri, doku ağırlıkları ve organlara giren/çıkan kan akış hızları (beyin, akciğer, karaciğer, böbrek vb.)

Fizyolojik Temelli Biyofarmasötik Model (PBBM)

PBBM’nin çıktıları, PBPK’nın girdileridir ve ilaç ürününün terapötik etkinliğinde formülasyon etkisinin incelenmesini esas alır. İlaç formülasyonunun in vitro ve in vivo özellikleri arasında mekanistik köprü kurulması sağlanır. Partikül büyüklüğü dağılımı, polimorfik şekil, tuz formu, çözünürlük-pH profili (en az pH 1.2, 4.5, 6.8’de), logP ve pKa, yardımcı madde etkisi, biyouyumlu ortamlarda formülasyona özgü FaSSIF (açlık durumunda simüle edilmiş bağırsak sıvısı), FeSSIF (tokluk durumunda simüle edilmiş bağırsak sıvısı) çözünme eğrileri gibi değişkenlerle, sistemik PK arasında doğrudan bağlantı kurulur. Amaç, ilacın fizikokimyasal ve formülasyon özelliklerinin in vivo biyoyararlanım üzerindeki etkisini anlamaktır.

PBMM’nin ilişkilendirildiği alt modellerden;

• Çözünme modeli, ilacın tablet veya kapsülden ne hızda çözündüğünü,
• Mide-bağırsak kanalı geçiş modeli, ilacın mide-bağırsak kanalı boyunca nasıl ve ne kadar süre kaldığını,
• Permeabilite modeli ise, ilacın mukoza engelini ne hızda geçtiğini tanımlamaktadır.

Formülasyondaki veya üretim sürecindeki bir değişiklik, çözünmeyi nasıl değiştirir, bu değişiklik emilimi nasıl etkiler, emilimdeki değişiklik sistemik maruziyete (AUC, C_max) nasıl yansır ve bunun biyoeşdeğerlik veya klinik performans üzerindeki sonucu nedir? Sorularının yanıtları aranır. Geliştirilen formülasyonun kalite özelliklerinin ve çözünme hızının, biyoeşdeğerliği nasıl etkilediği sorusu simülasyonla yanıtlanır.

Popülasyon Farmakokinetiği (PopPK),

PopPK hasta gruplarında, ilaç konsantrasyonlarındaki değişkenliğin ve bu değişkenliğe neden olan etkenlerin (yaş, cinsiyet, böbrek/karaciğer fonksiyonları, vücut ağırlığı) istatistiksel olarak incelenmesini kapsar. Hedef hasta popülasyonunda ilaçların düzeylerini, nasıl emildiğini, dağıldığını, metabolize olduğunu ve atıldığını matematiksel modelle açıklamayı sağlar. İlaç geliştirme süreçlerinde ve kişiselleştirilmiş tedavilerin uygulanmasında kritik öneme sahiptir. Pediatrik veya geriatrik hastalar gibi özel gruplarda güvenli ve etkili ilaç dozu belirlenebilir veya jenerik ilacın, farklı hasta gruplarında referans ilaçla aynı davranışı gösterip göstermeyeceğinin kestirimi yapılabilir.

İn Vitro – İn Vivo Korelasyon (IVIVC): IVIVC uygulanarak ilacın in vitro çözünme hızı ile in vivo emilim profili arasında matematiksel ilişki kurulabilir, jenerik ilacın formülasyonundaki küçük değişikliklerin vücuttaki etkileri simüle edilerek biyoeşdeğerlik doğrudan in vitro bulgularla kestirilebilir.

Sanal Biyoeşdeğerlik (VBE): Geleneksel biyoeşdeğerlik çalışmasında gerçek bireylere her iki formülasyon (test ve referans) verilerek AUC ve C_max değerleri karşılaştırılır. Sanal biyoeşdeğerlikte ise, PBBM yaklaşımı ile bilgisayarda, sanal bireyler üzerinde çalışma yapılır. İlaç ADME süreçlerini taklit eden matematiksel modellerin geliştirilmesi ve uygulanması sanal biyoeşdeğerlik çalışmalarının temelini oluşturur. Özellikle BCS Sınıf II ilaçlarda, bazı durumlarda klinik BE çalışmasının yerini alabilir.

Jenerik ilaç geliştirme sürecinde PBPK, PBBM ve VBE modellerinde endüstrinin en fazla kullandığı yazılımlar; Simcyp^® PBPK Simulator (Certara), GastroPlus^® (SimulationsPlus), PK-SIM^® ve MoBi^® (Open Systems Pharmacology, OSP)’dir. PopPK’da kullanılan yazılımlar ise NONMEM^® (NONlinear Mixed Effects Modeling) (ICON plc), Monolix^® (SimulationsPlus) ve Phoenix^® NLME (Certara)’dir.

Kompleks ilaçlarda, biyolojiklerde, lokal etkili ilaçlarda (inhalasyon ürünleri, topikal kremler) veya özel hasta popülasyonları söz konusu olduğu durumlarda klinik çalışmalar; çok maliyetli, lojistiği zor veya etik dışı olabilmektedir. MIDD, jenerik ilaçların geliştirilmesinde ve referans ürünle eşdeğerliğin kanıtlanmasında simülasyon ve matematiksel modelleme tabanlı modern bir yaklaşımdır. MIDD yaklaşımları, genellikle klinik çalışma gereksinimini ortadan kaldırmaz,  kapsamını azaltarak modelleme ile eşdeğerliği kanıtlamayı sağlar. FDA’da bilimsel kanıtların yeterli olup olmadığına dair bilgi Modelle Bütünleştirilmiş Kanıt (Model Integrated Evidence, MIE) yaklaşımı ile açıklanmıştır. MIE, uygulanan modellerin ve deneysel verilerin bütünleştirilmesi ve kanıt dosyası haline getirilmesidir. MIDD, “süreç”, MIE ise bu sürecin, regülasyonlara uygun olup olmadığına karar vermek için kullanılan “çıktısıdır”.

Sonuç olarak jenerik ilaç şirketleri dönüşüme uyum sağlamalı, Ar-Ge, klinik araştırmalar ve ruhsatlandırma bölümlerini model tabanlı ve bilgisayar destekli yaklaşımların uygulanabilmesi  için yeniden yapılandırmalıdır.

Kaynaklar

1.https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M15_Step4_Final_Guideline_2026_0129.pdf
2. https://www.drugpatentwatch.com/blog/the-global-generic-drug-market-trends-opportunities-and-challenges/
3. Madabushi R, Seo P, Zhao L, Tegenge M, Zhu H. Review: Role of Model-Informed Drug Development Approaches in the Lifecycle of Drug Development and Regulatory Decision-Making. Pharm Res. 2022 Aug;39(8):1669-1680.
4. https://www.fda.gov/
5. https://www.ema.europa.eu/ema/
6. Gülsün, T., Demir, H., & Öner, L. (2024). İlaçlarda Sanal Biyoeşdeğerlik Uygulamaları. Journal of Faculty of Pharmacy of Ankara University, 48(3), 1163-1179.
7. https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/generic-pharmaceuticals-market-report
8. https://claude.ai
9. https://www.simulations-plus.com/software/gastroplus/
10. https://www.certara.com/software/simcyp-pbpk/
11. https://www.open-systems-pharmacology.org/
12. https://www.iconplc.com/solutions/technologies/nonmem
13. Zhang, F., Jia, R., Gao, H., Wu, X., Liu, B., Wang, H. (2021). In silico modeling and simulation to guide bioequivalence testing for oral drugs in a virtual population. Clinical Pharmacokinetics, 60(11), 1373-1385.

Prof. Dr. Levent Öner

Hacettepe Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra aynı üniversitede Bilim Uzmanlığı ve doktora derecelerini tamamladı. 1989 yılında Doçent, 1995 yılında Profesör unvanını aldı.

1989’da Wellcome Foundation PDL ve Londra Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde misafir araştırmacı, 1991–1992 yıllarında ABD Illinois Üniversitesi (Chicago) Eczacılık Fakültesi’nde doktora sonrası araştırmacı olarak görev yaptı. Çalışmalarını özellikle nanotaşıyıcı sistem tasarımı üzerine yoğunlaştırdı.

1993’te Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın yanı sıra Farmasötik ve Biyofarmasötik Bilimler Uygulama ve Araştırma Merkezi’nin (FATUM) kurucu başkanı oldu. Ayrıca, Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu’nun kurucu üyeleri arasında yer aldı.

Akademik görevlerinin yanı sıra 1997–1998 yıllarında Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Eczacılık Teknolojisi Bölüm Başkanlığı, 2018–2022 yılları arasında Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Başkanlığı ve 2017–2020 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi Senato üyeliği görevlerinde bulundu.

2000–2016 yılları arasında ilaç endüstrisinde Ar-Ge laboratuvarlarının kurulması ve yeni ürün geliştirme süreçlerinde birçok ilaç formülasyonu projesinde danışmanlık yaptı.

Nisan 2025’te Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı’ndan emekli oldu. Mayıs 2025’ten itibaren farmasötik teknoloji, biyofarmasötik ve farmakokinetik alanlarında bağımsız araştırmacı olarak çalışmalarını sürdürmektedir.

Araştırma Alanları

– Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler

– Nanokristaller

– Farmakokinetik

– Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik

– Formülasyon tasarımı ve optimizasyonu

– Yapay sinir ağları

Bu alanlarda yönettiği yüksek lisans ve doktora tezleri, tamamladığı projeler, yayımladığı makaleler, kitap bölümleri ve bildiriler bulunmaktadır. Ayrıca USPTO onaylı 8, EPO onaylı 18 formülasyon patenti ve 49 patent başvurusu vardır.

Prof. Dr. Levent Öner, “Yapay Zeka Destekli Elektronik Dil ve İlaçların Acı Tatlarının Maskelenmesi”

Please follow and like us: