Prof. Dr. Levent Öner’in “Yapay Zekâ Destekli Elektronik Dil ve İlaçların Acı Tatlarının Maskelenmesi” başlıklı yeni makalesi, klinik uyumu doğrudan etkileyen ilaç tadı problemini ileri teknolojiyle buluşturan dikkat çekici bir çalışma sunuyor; grafen tabanlı sensörlerden ISFET uygulamalarına ve BitterDB gibi veri tabanlarının makine öğrenmesi ile entegrasyonuna kadar hem temel bilimsel bulguları hem de pratik formülasyon stratejilerini aynı çatı altında harmanlayarak pediatrik ve yaşlı hastalarda tedaviye devamlılığı artırmaya yönelik somut yol haritaları öneriyor.

YAPAY ZEKA DESTEKLİ ELEKTRONİK DİL ve İLAÇLARIN ACI TATLARININ MASKELENMESİ

Prof. Dr. Levent Öner

İlaçların acı tadının maskelenmesi hekim tarafından reçete edilen ilaçların tam dozda alınması ve tedavinin eksiksiz tamamlanabilmesi için, son derece önemlidir. Özellikle çocuk hastalar başta olmak üzere, yutma güçlüğü olan bireylerde ve yaşlılarda ağız yoluyla uygulanan ilaçların tatlarından dolayı reddedilmesi veya alındıktan sonra ağızdan çıkarılması tedavinin kesintiye uğramasına neden olmaktadır. İstenmeyen tatlar, özellikle çocuklara uygulanan sıvı ilaçlarda karşılaşılan önemli formülasyon sorunlarındandır. Bu nedenle ağız yolu ile uygulanan ilaçların geliştirme sürecinde ilacın tadının belirlenmesi ve maskelenmesi önemli aşamalardan birisidir.

İnsanlar, tatlı, acı, ekşi, tuzlu ve umami olmak üzere beş temel tat duyusuna sahiptir. Beşinci tat olan umami, Japonca’da lezzetli tat anlamındadır, ilk kez 19. yüzyılın başlarında Japon Bilimciler tarafından tanımlanmış, 1985 yılında ise, beşinci temel tat olarak kabul edilmiştir. İngilizce, İspanyolca, Fransızca, Japonca, Türkçe ve diğer birçok dilde “umami” olarak adlandırılan tat, serbest şekildeki glutamat aminoasiti tarafından üretilen lezzetli bir tattır. Anne sütü glutamat içerdiği için umami tat yönünden zengin bir besindir ve ilk kez bebeklikte tadılır. Ayrıca özellikle kurutulmuş domates olmak üzere, domates, enginar, dana eti, hamsi ve bazı kabuklu deniz ürünleri umami tat yönünden zengindir. Son yıllarda yeni tatlarla ilgili araştırmalar da yapılmakta ve nişastanın veya gıdalarda toksik etkileri olabilecek amonyum klorürün tatlarının da yeni tat tanımlamalarına (6. veya 7. tat) eklenebileceği tartışılmaktadır.

Acı tadın, yaygın bir kural olmamakla birlikte insanları toksinlerden ve bozulmuş gıdalardan uzak tutmayı sağladığı ve olası toksinlerin alımını önleyen bir mekanizma olarak evrimleştiği düşünülürdü, ancak bu düşünce şu anda geçerliliğini yitirmiştir.

İlaç tatlarının maskelenebilmesi için öncelikle tat algısı ve tat değerlendirme testleri ile ilgili bilgi sahibi olunması gerekir.

Tat Algısı

Tat algısı konusunda, dilin belirli bölgelerinin belirli uyaranlara yanıt verdiğini gösteren tat haritası, önceleri bilimsel bir yaklaşım olarak kabullenilmiş olsa da daha sonra yapılan araştırmalarda bunun doğru olmadığı anlaşılmıştır. Örneğin; dilin ön kısmının tatlı, arka kısmının acı tatları algıladığı gibi bir düşüncenin yanlış olduğu ortaya çıkmıştır. Son bilimsel bulgulara göre, tat tomurcuklarının tümü, tüm uyaranlara yanıt vermekte, yiyecekler veya ilaçlar tat tomurcuklarındaki tat reseptörleri olarak bilinen proteinlerle etkileşime girmektedir. Tat reseptörü mekanizmaları iki grupta açıklanmaktadır. Bunlar; tatlı, acı ve umami tatların iletilmesinde rol oynayan G-protein-bağlantılı reseptörler (G-protein-coupled receptors) ile tuzlu ve ekşi tatta rol oynayan iyon kanalı reseptörleridir (ion channel receptors). Yiyeceklerin veya ilaçların tat reseptörleri ile etkileşimi sonucu oluşan sinyaller beyindeki tat alma korteksine gönderilir, beynin çeşitli tatları algılayan ve yorumlayan bölümü bu sinyalleri acı, tuzlu, tatlı, ekşi veya umami olarak algılar.

Tat maskelemede uygun yöntemin ve etkinliğinin belirlenebilmesinde, tatların değerlendirilmesi, özellikle acılık tespiti kritik öneme sahiptir. Bu nedenle doğru, duyarlı ve hızlı tat değerlendirme testleri ile tadın saptanması, tat maskelemenin eksiksiz yapılabilmesi için oldukça önemlidir.

Tat Değerlendirme Testleri

İnsan Paneli Testi

İnsan panelleri ilaç geliştirme sürecinde formülasyonların tadını değerlendiren insan gruplarıdır. Bu testlerde, büyük sağlıklı gönüllü gruplarından önce acı ilacı ve ardından tadı maskelenmiş formülasyonu almaları, daha sonra formülasyonu çeşitli organoleptik özellikler açısından karşılaştırmalı olarak değerlendirmeleri istenir. Tat beğenisine, tadın şiddetine ve süresine ilişkin puanlamalar ve değerlendirmeler yapılır. Gönüllüler ilacı ağzına alır, daha sonra tükürür ve puanlama yapar.

Hayvanlarda Yapılan Testler

Kurbağa Testinde kurbağanın glossofaringeal siniri izole edilerek AC amplifikatöre bağlanır ve acı ilaca ve formülasyona verilen tepkiler alınır ve karşılaştırılır. Ayrıca sıçan, fare, balık (zebra balığı) ve primatlar gibi hayvan türleri de acı tat algısı ve tat maskeleme yöntemlerinin değerlendirilmesinde kullanılır.

Spektrofotometrik Testler

UV spekrofotometresi ve HPLC yöntemlerinde etkin maddenin, yapay tükürük ortamında yapılan çözünme deneyi sonucunda, derişimi ölçülür. Etkin madde derişimi, saptanan eşik değerin altındaysa tat maskelemenin yeterli olduğu sonucuna varılır. Bu yöntemler genellikle tat maskeleme yöntemlerinin yeterliliğini göstermek için kullanılır.

Elektronik Dil ve Yapay Zeka Destekli Elektronik Dil

Elektronik dil gibi tat algılama sistemleri, farklı yapay membranlar ve elektrokimyasal teknikler aracılığıyla belirli maddeleri tayin edebilir. Analitik sensör dizileri içeren bu sistemler, tat reseptörlerinin işleyişini ve beynin farklı bölgelerine gönderdikleri bilgileri taklit eder. Bu sensör dizisi sistemleri; tat sensörü, tat çipi, tat algılama sistemi, elektronik sensör dizisi sistemi, biyomimetik sensör dizisi sistemi veya elektronik dil gibi adlarla bilinmektedir.

İlaç çözeltilerinin analizi için kullanılan, insan kimyasal duyularını taklit etmeye çalışan ve desen tanıma yöntemleriyle birleştirilmiş kimyasal sensör dizilerine dayalı çoklu sensör sistemleri genel olarak elektronik dil olarak bilinir. Bu cihazlar ilaç çözeltisinin elektrokimyasal sinyallerini insanın tat yoğunluklarını ölçme ve karşılaştırma yeteneğiyle ilişkilendirir. Elektrokimyasal ölçüm yapılan elektronik dillerde yaygın olarak potansiyometrik yöntemler kullanılmaktadır. Potansiyometrik yöntemle çalışan ve ticari ürün olarak bulunan Astree II (Alpha MOS, Fransa), TS-5000Z ve SA402B (Insent Inc., Atsugishi, Japonya) en çok bilinen elektronik dilleridir.

Elektronik dillerde yapay algılama sistemleri (metalik sensörler, polimer filmler) tarafından gerçekleştirilen ölçümlerle, büyük miktarda veri üretilir, bu veriler daha sonra kemometrik yöntemlerle işlenir. Bu alanda en sık uygulanan yöntemler; yapay sinir ağları (artificial neural network, ANN), temel bileşen analizi (principal component analysis, PCA), kümeleme analizi (cluster analysis, CA), hiyerarşik kümeleme analizi (hierarchical cluster analysis, HCA), destek vektör makinesi (support vector machine, SVM) ve çeşitli regresyon yöntemleridir.

Yapay zeka destekli elektronik dil insan tat alma tomurcuklarını taklit eden ve makinelerin kimyasal bileşenleri “tatmasını” ve “analiz etmesini” sağlayan yeni bir teknolojidir. Yapay zeka destekli elektronik dil, tıpkı insan tat alma duyularının yaptığı gibi, gelişmiş sensörleri makine öğrenmesi algoritmalarıyla birleştirerek lezzet ve kimyasal bileşimi analiz eder ve yorumlar. Maddelerdeki tatlı, tuzlu, ekşi, acı ve umami profillerini tespit ederek, duyarlılık ve nesnellik açısından insan algısını aşabilen bir dijital analiz sağlar.

Birçok alanda uygulanan “iyon-duyarlı alan-etkili transistörler (Ion-sensitive field-effect transistors, ISFET)”, kimyasal çözeltilerin bileşimindeki değişiklikleri elektrik sinyallerine dönüştürerek çalıştığı için, kimyasal algılama yönünden elektronik dil geliştirme çalışmalarında oldukça önemli bir yer tutar. Bu konuda Penn State araştırmacılarından S. Das ve arkadaşları araştırma bulgularını Ekim 2024’te Nature dergisinde yayımlamış, gıda sahtekarlığı ve gıda bozulması konularında yapay sinir ağlarının eğitilmesinde, grafen tabanlı ISFET tarafından üretilen veriler kullanılmıştır. Araştırmacılar grafen tabanlı ISFET teknolojisinin, güçlü makine öğrenmesi algoritmalarıyla birleştirilmesinin, kimyasal ve çevresel değişikliklerin tespitinde devrimsel nitelikte olduğunu belirtmiştir. Bu sistem kahve örneklerini coğrafi kökenlerine göre, gazlı içecekleri hangi marka olduğuna göre ayırabilmektedir.

Bal peteği benzeri yapıda, iki boyutlu, birbirine bağlı tek karbon atomu katmanından oluşan bir malzeme olan grafenle ilgili çığır açıcı çalışmaları nedeniyle Andre Geim ve Kostantin  Novoselov 2010 yılında Nobel Fizik Ödülü’nü kazanmıştır.  Grafenin mekanik, elektriksel ve kimyasal özellikleri sayesinde sağlık alanında da birçok uygulaması bulunmaktadır. Grafenin biyomoleküllerle etkileşime girmesi ve büyük yüzey alanı biyosensörlerde yaygın olarak kullanılmasına neden olmuştur. Grafen esaslı biyosensörler, kanserlerin erken evrelerde tanınmasında ve izlenmesinde, grafen yapıdaki nano taşıyıcılar ise kanser ilaçlarının doğrudan hedef hücrelere iletilmesinde ve sağlıklı hücreler üzerindeki yan etkilerin en aza indirilmesinde önemli bir yer tutmaktadır.

Zhang, Y ve Yang, Y ise, grafen oksit kullanarak, makine öğrenimi sayesinde neredeyse insansı bir tat alma duyusu geliştirebilen, ağız içi koşullara benzeyen nemli bir ortamda çalışan yeni bir sensör tasarımı yapmıştır. Çalışmada 160 farklı tatta kimyasalın yer aldığı örnekteki elektriksel değişimler ölçülmüş, bu verileri kullanan bir makine öğrenimi algoritması, tatların bir “hafızasını” oluşturmayı başarmıştır. Bu öğrenme süreci, tat tomurcuklarımızın yiyeceklerdeki kimyasallara tepki verdiğinde insan beyninin gelen sinyalleri yorumlama biçimine benzetilmiştir. Araştırmacılara göre grafen esaslı elektronik dilin gelecekte, felç, nörodejeneratif hastalıklar veya viral enfeksiyon nedeniyle tat alma duyusunu kaybetmiş kişilere tat alma duyusunu geri kazandırma potansiyeli bulunmaktadır.

Bu çalışmaların dışında (http://bitterdb.agri.huji.ac.il), adresinde bulunan BitterDB web sitesi, 2012 yılında acı tat veren moleküller ve reseptörleri hakkındaki bilgiler için merkezi bir kaynak olarak tanıtılmış, 2019 ve 2024 yıllarında da güncellenmiştir. İlaç tatlarının maskelenmesi ile ilgili olarak geliştirilen BitterDB veri tabanının amacı, acı tatla ilişkili kimyasal özellikleri bulabilmektir. Kullanıma açık olan bu sitede, insanlara acı tat verdiği bildirilen 2200’den fazla bileşik; adlarına, kimyasal yapılarına, diğer acı bileşiklerle benzerliklerine, belirli bir insan acı tat reseptörüyle ilişkilerine göre aranabilir.

Yapay Zekâ Destekli Yöntemlerle ve veri tabanlarındaki bulgularla acı tat önceden tahmin edilerek en uygun tat maskeleme stratejisi belirlenebilir ve formülasyon içeriğine göre hangi tat maskeleme yönteminin daha etkili olacağı öngörülebilir.

TAT MASKELEME YÖNTEMLERİ

Kaplama ile Tat Maskeleme Yöntemi

Acı veya tadı kötü olan ilaçlarda tat maskelemek için en yaygın teknik, polimer kaplamadır. Kaplama için seçilen polimerlerin, ağızda tükürük pH’sında (pH 6.2 – 7.6) acı maddenin salımını önlemesi gereklidir. Kullanılan polimerler mide pH’sında (pH 1.5 – 3.5) çözüneceği için etkin maddenin absorpsiyonu ve biyoyararlanımı olumsuz etkilenmeyecektir.

Tatlandırıcılar, Aromalar ve Diğer Yardımcı Maddelerle Tat Maskeleme

Tat maskelemede kullanılan en basit tekniklerden biridir. Tatlandırıcılar ve aroma vericiler tükürükte çözünerek ve tat tomurcuklarını kaplayarak etkin maddenin acı tadını maskeleyebilir.  Mentol gibi soğutucu etkisi olan aromalar, tat tomurcuklarını uyuşturarak hoş olmayan tat algısını geciktirir. Bu maskeleme yönteminde alerjik reaksiyon sakıncası önemlidir.

Mikrokapsülleme ile Tat Maskeleme

Etkin madde polimerik yapılar içine hapsedilerek ağızda çözünmesi engellenir. Mikrokapsüllemede acı veya hoş olmayan tadı olan ilaçlar tatsız veya tadı güzel olan bir kaplamayla kaplanır. Bu yöntemin önemli sakıncalarından birisi ilaç salım profillerinin değişme olasılığıdır.

Nanoteknoloji Destekli ile Tat Maskeleme

Lipozomlar, polimerik nanopartiküller, katı lipid nanopartiküller, nanohibritler, polimerik miseller ve nanosüngerler tat maskelemede kullanılan nanoteknoloji uygulamalarıdır.

Kompleks Oluşturma ile Tat Maskeleme

Siklodekstrinler veya iyon değiştirici reçinelerle oluşturulan kompleks yapılarla etkin maddenin tat etkileşimi azaltılır.

Ön ilaçlar, Tuzlar veya Türevlerin Kullanılması ile Tat Maskeleme

Bazı etkin maddelerin ön ilaçlarının hazırlanması, acı olmayan tuz şekillerine ve türevlerine dönüştürülmesi yoluyla tatları hafifletilebilir.

Katı Dispersiyon ile Tat Maskeleme

Etkin maddenin bir taşıyıcı ile katı dispersiyonu hazırlanarak tat algısı değiştirilir, genellikle hidrofilik ve hidrofobik polimerler kullanılır, çözünme hızının değişme olasılığı en önemli sakıncaları arasındadır.

pH Değişimi ile Tat Maskeleme

pH değişimi ile ilacın ağızdaki çözünürlüğü azaltılarak tat alma reseptörleriyle teması azaltılır ve tat maskelenir.

Çocuk doktorları bir ilacın kötü tadının, çocukların tedaviye uyumunun önündeki en büyük engel olduğunu belirtmektedir. Önümüzdeki yıllarda yapay zeka uygulamaları sayesinde ilaçların acı ve istenmeyen tatları maskelenerek çocukların tedaviye uyumu kolaylaşacaktır.

Son yıllarda FDA ve EMA pediatrik formülasyonların geliştirilmesine daha fazla önem ve destek vermektedir. Bu doğrultuda tat değerlendirme testleri doğru ve güvenilir şekilde yapıldıktan sonra, tadı belirlenen bir ilacın tadının hangi yöntemlerle maskeleneceği üzerine çalışmalar yoğunlaşmıştır. Bilinen yöntemlere ek olarak makine öğrenmesi ile yapay zekanın bu alandaki uygulamaları son zamanlarda geniş bir kullanım alanı bulmuştur.

KAYNAKLAR

1. Sohi, H., ve ark., Taste Masking Technologies in Oral Pharmaceuticals: Recent Developments and Apprgruplarıoaches. Drug Development and Industrial Pharmacy, 30(5), 429–448, 2004.
2. Jimenez-Jorquera, C., ve ark., ISFET based microsensors for environmental monitoring. Sensors (Basel), 10(1):61-83. 2010.
3. Baldwin, E.A., ve ark., Electronic noses and tongues: applications for the food and pharmaceutical industries. Sensors (Basel). 11(5):4744-66, 2011.
4. Wiener A, Shudler M, Levit A, Niv MY. BitterDB: a database of bitter compounds. Nucleic Acids Res. D413-9, 2012.
5. Podrażka, M., ve ark., Electronic Tongue-A Tool for All Tastes? Biosensors (Basel), 8(1):3, 2017.
6. Margulis, E., ve ark. Intense bitterness of molecules: Machine learning for expediting drug discovery. Comput Struct Biotechnol J. 19:568-576, 2020.
7. https://www.medtechpulse.com/article/insight/can-ai-tongues-help-make-medications-taste-better
8. Li, Y., ve ark., Recent Advances in Bitterness-Sensing Systems. Biosensors (Basel). 13(4):414, 2023.
9. https://www.psu.edu/news/research/story/matter-taste-electronic-tongue-reveals-ai-inner-thoughts
10. Pannone, A., ve ark., Robust chemical analysis with graphene chemosensors and machine learning. Nature634, 572–578 (2024).
11. Pallante, L., ve ark., Artificial intelligence-driven prediction of taste perception, molecular mechanisms, and food molecule trajectory, Science Talks, 10, 100353, 2024.
12. https://techxplore.com/news/2024-10-electronic-tongue-subtle-differences-liquids.html
13. Uchida T. Taste Sensor Assessment of Bitterness in Medicines: Overview and Recent Topics. Sensors (Basel). 24(15):4799, 2024.
14. Ali, K.A., ve ark., Influence of artificial intelligence in modern pharmaceutical formulation and drug development. Futur J Pharm Sci10, 53 (2024).
    15.  Sanjay, L.R., ve ark. Strategies for beating the bitter taste of pharmaceutical formulations towards better therapeutic outcomes, RSC Pharm., 2025,2, 59-81.
    16. Zhang, Y., ve ark., Confinement of ions within graphene oxide membranes enables neuromorphic artificial gustation, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (28), e2413060122, 2025.
    17. Ziaikin, E., ve ark., BitterDB: 2024 update on bitter ligands and taste receptors. Nucleic Acids Res, 53(D1):D1645-D1650, 2025.
    18. https://phys.org/news/2025-07-graphene-based-artificial-tongue-human.html

Prof. Dr. Levent Öner

Hacettepe Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra aynı üniversitede Bilim Uzmanlığı ve doktora derecelerini tamamladı. 1989 yılında Doçent, 1995 yılında Profesör unvanını aldı.

1989’da Wellcome Foundation PDL ve Londra Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde misafir araştırmacı, 1991–1992 yıllarında ABD Illinois Üniversitesi (Chicago) Eczacılık Fakültesi’nde doktora sonrası araştırmacı olarak görev yaptı. Çalışmalarını özellikle nanotaşıyıcı sistem tasarımı üzerine yoğunlaştırdı.

1993’te Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın yanı sıra Farmasötik ve Biyofarmasötik Bilimler Uygulama ve Araştırma Merkezi’nin (FATUM) kurucu başkanı oldu. Ayrıca, Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu’nun kurucu üyeleri arasında yer aldı.

Akademik görevlerinin yanı sıra 1997–1998 yıllarında Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Eczacılık Teknolojisi Bölüm Başkanlığı, 2018–2022 yılları arasında Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Başkanlığı ve 2017–2020 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi Senato üyeliği görevlerinde bulundu.

2000–2016 yılları arasında ilaç endüstrisinde Ar-Ge laboratuvarlarının kurulması ve yeni ürün geliştirme süreçlerinde birçok ilaç formülasyonu projesinde danışmanlık yaptı.

Nisan 2025’te Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı’ndan emekli oldu. Mayıs 2025’ten itibaren farmasötik teknoloji, biyofarmasötik ve farmakokinetik alanlarında bağımsız araştırmacı olarak çalışmalarını sürdürmektedir.

Araştırma Alanları

– Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler

– Nanokristaller

– Farmakokinetik

– Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik

– Formülasyon tasarımı ve optimizasyonu

– Yapay sinir ağları

Bu alanlarda yönettiği yüksek lisans ve doktora tezleri, tamamladığı projeler, yayımladığı makaleler, kitap bölümleri ve bildiriler bulunmaktadır. Ayrıca USPTO onaylı 8, EPO onaylı 18 formülasyon patenti ve 47 patent başvurusu vardır.

Please follow and like us: