Ana Sayfa Görüşler Prof. Dr. Levent Öner, Nesnelerin İnterneti Tabanlı Akıllı İlaç Dağıtım Sistemleri, Yutulabilir...

Prof. Dr. Levent Öner, Nesnelerin İnterneti Tabanlı Akıllı İlaç Dağıtım Sistemleri, Yutulabilir Sensörlü Dijital İlaçlar

Prof. Dr. Levent Öner, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

DİJİTAL İLAÇLAR

Nesnelerin İnterneti Tabanlı Akıllı İlaç Dağıtım Sistemleri
Yutulabilir Sensörlü Dijital İlaçlar 
Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

 

Dijital sağlık teknolojileri, kişiselleştirilmiş sağlık hizmetlerini kolaylaştırma yönünden günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Kişiselleştirilmiş tedavide önemli rol oynayan ilaç dağıtım sistemlerinin hazırlanmasındaki amaç, ilaçların vücuttaki hedeflenen etki bölgesine taşınmasıdır. Akıllı ilaç dağıtımı ise, son teknoloji ürünü cihazları, sensörleri ve gelişmiş yazılımları ilaç dağıtım sistemleri ile birleştiren, ilacın etkililiğini, güvenliğini ve hasta uyumunu optimize etmeyi amaçlayan, yenilikçi bir yaklaşımdır (1). Akıllı ilaç dağıtım sistemleri, hastanın sağlık durumunu izleyerek kişiye özel ilaç dozunu ve dozaj rejimini ayarlayarak, etkin maddenin farmasötik dozaj şeklinden uygun zamanda ve uygun miktarda salımını sağlar. Akıllı ilaç dağıtımında nesnelerin interneti (Internet of Things, IoT), son yıllarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Nesnelerin interneti, veri alışverişi için yerleşik sensörleri, yazılımı ve bağlantıyı kullanan fiziksel teknolojilerden oluşan bir ağdır. Cihazlar insan müdahalesi olmadan iletişim kurabilir ve işlevlerini yerine getirebilir. Nesnelerin interneti tabanlı sistemler, sensörler aracılığı ile gerçek zamanlı izleme ve veri analitiği ile, ilaç dağıtım ölçütlerini, hasta yanıtlarını ve çevresel faktörleri sürekli olarak izleyerek en uygun tedavi protokollerinin oluşmasını sağlar (1,2). Sağlık hizmeti sağlayıcılarının (doktorlar, eczacılar, hemşireler, sağlık kurumları) hastaları uzaktan izlemesine olanak tanır, bu durum kronik hastalık yönetiminde oldukça önemlidir.

Nesnelerin interneti tabanlı akıllı ilaç dağıtım sistemlerinde kullanılan cihazları aşağıdaki başlıklarda inceleyebiliriz (2).

  • Yutulabilir cihazlar
    • Akıllı tabletler, kapsüller
  • Giyilebilir cihazlar
    • Vücut üstü dağıtım sistemleri (on-body delivery systems, OBDS)
      • Akıllı insülin pompaları
      • Giyilebilir infüzyon pompaları
      • Akıllı otomatik enjektörler
    • Akıllı inhalerler
  • İmplante edilebilir cihazlar
    • İmplante edilebilir akıllı infüzyon pompaları
    • İlaç salımı sağlayan implante edilebilir akıllı stentler

Akıllı ilaç dağıtım sistemlerinin en önemli unsuru sensörledir. Sensörler, fiziki değişimleri algılayarak çok hızlı bir biçimde elektrik sinyallerine dönüştürebilen cihazlardır. Sensörler fiziki değişimleri bir insanın duyularına benzer şekilde algılar. Ancak sensörler algıladıklarını sinir uyarılarına çevirmek yerine, bunları elektrik sinyallerine çevirir. Sinyaller depolanabilir, bir bilgisayarda işlenebilir veya bir ekranda görüntülenebilir. Bunlar sabit veya zamanla değişen bir akım veya voltaj olabilir (3). Sensörler, havada karbon monoksit bulunup bulunmadığını veya kanımızda ne kadar oksijen olduğu gibi birçok soruyu yanıtlayabilir. Son yıllarda sensörlerin boyutları çok küçülmüş ve kişiselleştirilmiş tedavide yaygın olarak kullanılmaya başlamıştır. İlaç dağıtım sistemlerine entegre edilen sensörler, çeşitli fizyolojik parametrelerin, ilaç düzeylerinin veya biyobelirteçlerin gerçek zamanlı izlenmesini sağlar. Bu veriler, ilacın dozajını ayarlamak veya tedavi rejimlerini kişiselleştirmek için kullanılabilir (2). Kan basıncı, oksijen, pH, hareket, sıcaklık, kalp hızı ve glikoz izleme sensörleri piyasada bulunan ürünlerde kullanılan sensörlerden bazılarıdır (2, 4). Halihazırda sıcaklık, pH düzeyleri ve biyobelirteçler gibi çeşitli fizyolojik etkenler yutulabilir sensörlerle izlenebilmekte ve gerçek zamanlı veriler analiz için harici cihazlara iletebilmektedir.

AKILLI TABLETLER VE KAPSÜLLER (yutulabilir sensörlü dijital ilaçlar)

Yutulabilir sensörler, başlangıçta mide-bağırsak kanalının görüntüsünü almak üzere geliştirilmiş kamera donanımlı kapsüllerin kullanıldığı, kapsül endoskopi yöntemi esas alınarak geliştirilmiştir (5).

Yutulabilir sensörlü dijital ilaçların formülasyon süreci üç aşamalıdır.

  • Sensör içeren “yutulabilir olay belirtecinin (Ingestible Event Markers, IEM)” hazırlanması
  • IEM’nin entegre edileceği dozaj şeklinin (tablet, kapsül vb) formülasyonu
  • IEM ile dozaj şeklinin birleştirilmesi

Yutulabilir olay belirteci (IEM), ilk kez Proteus Biomedical Inc., tarafından geliştirilmiş ve buluşun ayrıntıları US7978064 numaralı ve “communication system with partial power source” (kısmi güç kaynağına sahip iletişim sistemi) başlıklı patentte açıklanmıştır.  Tablet, kapsül gibi katı dozaj şekillerine yutulabilir sensörler yerleştirilerek ilaç uygulamaları gerçek zamanlı olarak izlenebilmektedir.  Yutulabilir sensörlü ilaçlar özellikle şizofreni, bipolar bozukluk, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu durumlarında tedaviye uyuncu ve verimliliği artırmaktadır. Yutulabilir sensörlerle ilgili olarak; kalp hastalıkları, diyabet, AIDS, kanser, tüberküloz tedavisi ve ameliyat sonrası opioid ilaç kullanımının izlenebilmesi için, formülasyon çalışmaları ve klinik araştırmalar devam etmektedir (1,2). IEM, genellikle tablet veya kapsül içine yerleştirilebilen, gıda ve ilaçlarda kullanılabilen yardımcı maddelerden oluşan, kum tanesi büyüklüğünde bir cihazdır. IEM içeren dozaj şekli yutulduktan sonra mide sıvısıyla etkileşime girdiğinde etkinleştirilir (6). IEM, gerçek zamanlı olarak tablet veya kapsülün yutulduğunu tespit eder, böylece hastanın ilaçlara ve dozaj rejimlerine uyumunu ölçmeye ve iyileştirmeye yardımcı olur. IEM, bir ilacın özelliklerini veya performansını değiştirmeden herhangi bir dozaj şeklinin formülasyonunda yer alabilen, güvenlilik çalışması ilaçla ilgili yönetmeliklere uygun olarak yapılmış, farmasötik bileşendir.

Proteus Biomedical Inc., tarafından geliştirilen yutulabilir sensör etkinleştirildiği zaman diğer sağlık bilgilerini toplayan giyilebilir yapışkan bir yama tarafından tanımlanan bir sinyal üretir (6). Yama ile toplanan veriler daha sonra bir mobil cihaza ve buluta gönderilir, bu veriler doktorlar ve hastalar tarafından mobil uygulama ve web portalında görüntülenebilir (6).

Dijital sağlık şirketi olan etectRx™, Inc., ise, “electronic medication compliance monitoring system and associated methods” (elektronik ilaç uyumluluk izleme sistemi ve ilişkili yöntemler)” başlıklı US9743880 numaralı ABD Patentinde ID-Cap sistemine ilişkin yenilik ve buluş basamağını ayrıntılı olarak açıklamıştır. EtectRx’in sistemi de Proteus Biomedical Inc’in öncülük ettiği sisteme benzerdir. ID-Cap, mide sıvısıyla temas ettiğinde mesaj ileten bir sensör içermektedir. Ancak, ID-Cap Sisteminin alıcı cihazının, Proteus’un sisteminde olduğu gibi kullanıcının cildine yapıştırılması gerekmemektedir. Bunun yerine bir boyun askısına veya bilekliğe takılabilir. Alıcı cihaz, verileri akıllı telefon tabanlı mobil uygulamaya ve güvenli bir web tabanlı portala iletir. ID-Cap Sistemi, ilacın yutulması ile ilişkili olarak doğrudan cilt temasına gerek kalmadan, vücudun içinden harici bir alıcıya dijital mesajlar ileten ilk yutulabilir olay belirtecidir (US9743880). ID-kapsül, ID-Tag (izleme cihazı), ID-Cap Reader (okuyucu) ve ilgili yazılımlardan oluşan ID-Cap Sistemi, alınan ilacın yutma işleminin gerçek zamanlı olarak doğrulanmasını sağlar.

IEM’ler genellikle sensör modülü, veri iletim modülü ve güç kaynağı olmak üzere üç ana bileşenden oluşmaktadır. Sensör modülü fizyolojik verilerin toplanmasından sorumludur, veri iletim modülü ise harici cihazlarla kablosuz iletişimi sağlar, sensörün çalışması için gerekli enerji ise pil aracılığı ile sağlanır. Pil genellikle mide asidi veya diğer vücut sıvıları tarafından etkinleştirilir, sindirim sürecinde aktive olur. Sensörlere enerji sağlamak için nanopillerle ilgili araştırmalar sürmektedir. Sensörlerin sindirim sırasında zarar görmemesi, enzimlere karşı dayanıklı olması gerekir, bu nedenle bir koruyucu membranla kaplanır. Koruyucu kaplama mide-bağırsak kanalından güvenli geçişi sağlayan biyouyumlu malzemelerden yapılmıştır. Formülasyon sürecinde; İlaç etkin maddesi, yardımcı maddeler, sensör, güç kaynağı ve veri iletme bileşenleri bir araya getirilir.

Proteus yutulabilir sensör ve giyilebilir sensör yaması, Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA, Çin’de Çin Gıda ve İlaç Dairesi (CFDA) tarafından onaylanmıştır.  Avrupa Birliği’nde ise, Tıbbi Cihaz Yönergesi uyarınca CE işaretine sahiptir. FDA, Proteus Digital Digital Health’e ait ilk IEM teknolojisini 2015 yılında, EtectRx™ tarafından geliştirilen ikinci IEM teknolojisini ise 2019 yılında onaylamıştır (7).

Proteus Digital Digital Health ve Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (Otsuka), iş birliği ile geliştirilen sensörlü aripiprazol tabletleri (ABILIFY MYCITE®) Kasım 2017’de FDA tarafından onaylanmıştır. İlaç-cihaz kombinasyonu ürünü olan ABILIFY MYCITE®, piyasaya sunulan ilk dijital ilaçtır (7-10).

ABILIFY MYCITE® Sistemi;

  • IEM sensörünün gömülü olduğu aripiprazol tableti,
  • İlacın alınmasından sonra IEM sensöründen sinyali algılayan ve verileri bir akıllı telefona iletebilen bir yama,
  • Doktor ve hastaya bilgi göstermek için akıllı telefonla uyumlu uygulama
  • Sağlık uzmanları için web tabanlı portaldan oluşmaktadır

Proteus’un IEM teknolojisi, ABILIFY MYCITE®‘ın birincil endikasyonu olan şizofreniye ek olarak, hepatit C, tüberküloz, kardiyometabolik sendrom ve kolorektal kanser hastalarına yönelik pilot çalışmalarda ve klinik çalışmalarda kullanılmıştır ve araştırmalar sürmektedir.

EtectRx™, Inc., bu alandaki en önemli ürünü olan ID-Cap Sistemi için, FDA 510(k) onayı almıştır. Henüx ID-Cap sistemi içeren ruhsatlı bir ilaç bulunmamaktadır, ancak HIV tedavisi ve önlenmesine yönelik ilaçlara odaklanan klinik çalışmalarda, ID-Caps Sisteminin kullanımını değerlendirmek üzere çalışmalar sürmektedir (11).

GİYİLEBİLİR CİHAZLAR 

VÜCUT ÜSTÜ DAĞITIM SİSTEMLERİ (on-body delivery systems, OBDS)

Son yıllarda bazı otoimmün ve kardiyovasküler hastalıklar ile kanser gibi tedavisi olmadığı düşünülen hastalıklar için biyolojik kaynaklı ilaçlar umut vadetmektedir.  Biyolojik ilaç pazarının 2028 yılında 500 milyar ABD dolarını geçmesi beklenmektedir (12). Molekül ağırlıklarının büyük olması, dayanıksızlıkları ve farmakokinetik-farmakodinamik yönden uygun olması gerekçeleri ile biyolojikler çoğunlukla parenteral yoldan uygulanır. Biyolojikler, sıvı dozaj şekillerinde flakon, ampul veya kalemler içerisinde sunulabildikleri gibi, liyofilize halde toz olarak da sunulmaktadır. Günümüzde biyolojik ilaçlar, önceden doldurulmuş enjektörlerde (prefilled syringes, PFS) hazırlanmakta ve yaygın olarak kullanılmaktadır. Özellikle son birkaç yıldır ilaç dağıtım sistemlerinde hasta merkezli yaklaşımlar, umut verici alternatif uygulamalar şeklinde karşımıza çıkmaktadır. Bu uygulamalardan vücut üstü dağıtım sistemi (on-body delivey systems, OBDS) biyolojik kaynaklı ilaçlarda artarak kullanılmaya başlanmıştır. Bunlardan giyilebilir infüzyon pompaları, akıllı insülin pompaları, otomatik enjektörler ve akıllı otomatik enjektörler, hastalar, sağlık çalışanları ve sağlık bakım sistemi için etkililik ve güvenlilik açısından önemli üstünlüklere sahiptir.

Giyilebilir infüzyon pompaları

İnfüzyon pompaları; insülin, hormonlar, antibiyotikler, ağrı kesiciler ve kemoterapi ilaçları gibi uzun süre kullanılan ilaçların, hastalara kontrollü bir şekilde uygulanmasını sağlayan cihazlardır (13-15). İnfüzyon pompası sistemi, genellikle hastalara deri altı veya damar içi kateterler yoluyla ilaç infüzyonu sağlayan, elektronik kontrollü mekanik bir pompadan oluşmaktadır.

Giyilebilir infüzyon pompaları, belirli zamanlarda ilaç dozunu tam uygulayacak şekilde programlanmıştır ve programlanan sürede sürekli ilaç uygulamak mümkün olmaktadır.  Farklı markalarda giyilebilir infüzyon pompaları üretilmiş ve kullanıma sunulmuştur, daha akıllı ve kişiselleştirilmiş kablosuz kontrol mekanizmasına sahip cihazlar üzerinde ise çalışmalar devam etmektedir. Bu cihazlara entegre edilen sensörler aracılığı ile hastaların sağlıkla ilgili verilerinin uzaktan izlenmesi de mümkün olmaktadır (14, 15).

Akıllı insülin pompaları

İnsülin pompaları, çağrı cihazı boyutunda ilaç dağıtım sistemleridir. Cihaz; insülin rezervuarı, bilgisayar kontrol mekanizmasına bağlı olarak küçük pille çalışan bir motor, kanül ve tüp sisteminin kullanıldığı deri altı infüzyon sistemi içerir (14). Otomatik insülin dağıtımına (Automated Insulin Delivery, AID) yönelik olarak geliştirilen sistemler temel olarak 3 bileşen içermektedir (15,16):

  • Gerçek zamanlı sürekli glikoz izleme sistemi (Real time continuous glucose monitoring, rtCGM),
  • Gerektiğinde hızlı ve doğru bir şekilde insülin uygulanmasına izin veren bir sistem (insülin pompası)
  • Pompayı rtCGM sensörünün okumalarına göre ayarlayıp insülini titre eden bir algoritma

İnsülin pompaları, kolay kullanımı ve kullanıcı girdi verilerine dayanan doz hesabı nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. İnsülin pompalarında algoritma, pompada veya pompayı kontrol eden akıllı telefonda bulunmaktadır. Algoritmanın pompada bulunduğu durumda, kullanıcı etkileşimi için cihazlara sık sık erişilmesi gerekir, algoritma akıllı telefonda bulunuyorsa, telefonun iletişim kapsama alanında kalması gerekir. Her iki durumda da yüzme ve banyo gibi aktivitelerde tüpün bağlantısı kesilmekte, bunun sonucu olarak da insülin iletilememektedir (16). Bu nedenle görünür bir infüzyon seti olmadan, doğrudan cilde bağlanan, infüzyon tüpü taşımayan yama pompaları geliştirilmiştir. Yama pompaları, geleneksel pompalara göre daha küçük boyutlara sahip, hafif, vücuda yapışan, tamamen veya kısmen tek kullanımlık giyilebilir cihazlardır. Doğrudan temas yoluyla insülin ileterek geleneksel pompaların ve infüzyon tüplerinin neden olduğu rahatsızlığı ortadan kaldırırlar (17). 

Akıllı otomatik enjektörler

Büyük hacimli dozlarda uygulanması gereken biyolojik ilaçlardaki artışa bağlı olarak, son yıllarda otomatik enjektörlere gereksinim artmaktadır. Otomatik enjektörler genellikle kronik hastalıklarda (romatoid artrit, multipl skleroz, kanser, diyabet) düzenli ilaç kullanması gereken hastalar için tasarlanmıştır. Biyolojiklerin yüksek molekül ağırlıkları, fiziksel-kimyasal stabilite ve enzimatik bozunma sorunları nedeniyle biyolojiklerin etkili dozlarının uygulanmasında güçlüklerle karşılaşılmaktadır (18, 19).  Son yıllarda, intravenöz (IV) infüzyona alternatif olarak subkütan (SC) uygulama yolu (otomatik enjektörler, giyilebilir akıllı enjektörler ve pompalar), hastaneye gitme sıklığını azaltmaktadır, SC uygulama yolu ile verilen ilaçları, hastanın kendisi veya bakıcısının uygulaması kolaydır. Bu cihazlar, içinde ilaç bulunan bir kartuş ve enjektörden oluşur ve hasta tarafından itme yoluyla hariçten bir cihaz aracılığı ile veya zaman ayarlı tetikleme gibi farklı şekillerde tetiklenerek kullanılabilir. Hariçten bir cihaz aracılığı ile yapılan tetiklemede, cihazın tüm işlevleri (ilaç dozu ve enjeksiyon süresi) elektronik kontrol ünitesi tarafından kontrol edilir. Zaman ayarlı tetiklemede ise, cihaz belirlenen zamanlarda otomatik olarak çalışarak iğneyi cilde batırır ve ilacı enjekte eder. Süreç, hastanın herhangi bir müdahalesi olmadan gerçekleşir (18-20).

AKILLI İNHALERLER

İnhalerler astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaç dağıtım sistemleridir. İnhalerlerde ilaca uyum ve doğru inhalasyon tekniği semptomların yönetilmesinde önemli parametrelerdir (21). Astım ve KOAH’ta ilaçlara uyumla ilgili veriler geniş değişkenlik göstermektedir. Uyumun belirlenmesinde yaygın olarak kullanılan eşik değer %80’dir. KOAH’lı hastalarda ilaçlara %80’nin üzerinde uyum sağlanması, daha düşük oranda hastaneye yatışa ve mortaliteye neden olmaktadır. Astım hastalarında ise uyum, daha yüksek FEV1 (Forced Expiratory Volume in One Second, birinci saniye zorlu ekspirasyon hacmi) ve balgamdaki eozinofil düzeyleri ile bağlantılıdır. İlaç hatırlatıcıları ve hasta eğitimi gibi teknikler inhalerlere hasta uyumu için yaygın olarak uygulanmaktadır ancak bu teknikler uzun vadede hasta uyumu yönünden beklentileri tam karşılamadığı için alternatif yöntemlere gereksinim duyulmuştur (21). Alternatif yöntemler arasında önemli yer tutan akıllı inhalerler, solunum yolu hastalıklarının tedavisinde geleneksel inhalerlere göre daha duyarlı, kişiselleştirilmiş ve etkili bir tedavi sunmakta ve hastaların yaşam kalitesini artırmaktadır. Akıllı inhalerler, ilacın taşınma mekanizmasını, verilerin toplanmasını ve iletim özelliklerini bir arada bulundurmaktadır. Akıllı inhalerlerin en önemli özelliklerinden birisi sensör içermesi ve bu sayede kullanım sürecindeki birçok veriyi toplayabilmesidir. Bu sensörlerden hava sensörü ne kadar hava çekildiğini ölçer. Nem sensörü çevresel nem düzeyinin ilacın etkililiğine etkisini, ilaç doz sensörü ise, ne kadar ilaç verildiğini belirler. Akıllı inhalerlerde bulunan mikroişlemciler, verileri işleyerek cihazdaki diğer bileşenlerle iletişimi sağlar. Cihazda bulunan pil enerji gereksinimini karşılar, akıllı telefon veya diğer cihazlarla kablosuz olarak iletişim sağlamak için Bluetooth veya Wi-Fi teknolojileri kullanılır.

Akıllı inhalerlerde hasta ilacı ağzına yerleştirerek nefes alır, hava akışı sensörü hava akışını belirleyerek mikroişlemciye sinyal iletir, mikroişlemci, hava akışına göre uygun ilaç dozunu belirler ve ilacın kapsülden salımını sağlar.  Sensörler tarafından iletilen veriler, cihazın hafızasında saklanır veya kablosuz olarak bir akıllı telefona veya bulut tabanlı bir sisteme aktarılır, toplanan veriler analiz edilir ve hastanın tedaviye uyumu değerlendirilir (22).

Astımda elektronik izleme cihazları (EMD, Electronic Monitoring Devices), nesnel veriler sağladıkları ve hastanın kendi bildirimine göre önyargılı olmadığı için daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Mevcut EMD’lerin çoğunluğu ilaca uyumun sağlanmasına odaklanırken bir kısmı uyku izleme ve astım tetikleyicilerinin belirlenmesine odaklanmaktadır (23, 24).

Akıllı inhalerlerin özellikleri ve işlevleri marka ve modele göre değişiklik gösterebilir. Bu nedenle, herhangi bir akıllı inhaler kullanmadan önce hekime veya eczacıya danışılmalıdır. 

İMPLANTE EDİLEBİLİR CİHAZLAR

İMPLANTE EDİLEBİLİR AKILLI İNFÜZYON POMPALARI

İmplante edilebilir akıllı infüzyon pompaları, uzun süre boyunca kontrollü ve sürekli salım sağlamak, hastanın oral tedaviye uyumsuzluk riskini ortadan kaldırmak, terapötik pencerede ilaç konsantrasyonlarının dalgalanmadan sürdürülmesini sağlamak için tasarlanan ilaç dağıtım sistemleridir. Özellikle ağrı yönetiminde ve nörolojik hastalıklarda daha fazla kullanılan, gelişen teknoloji sayesinde hekimlerin implanttan ilaç salım hızını kontrol etmesinin mümkün olduğu sistemlerdir (25).

Bu pompalar, genellikle hastanın cilt altına yerleştirilir, bir tüp aracılığıyla bir damara bağlanır ve pompaya yüklenen ilaç, belirlenen bir hızda damara verilir. Pompanın çalışması, harici bir programlayıcı veya uzaktan kumanda ile kontrol edilir, bazı pompalarda ilaç dozu uzaktan ayarlanabilir. Prometra®, ilacı doğrudan omuriliğin etrafındaki intratekal boşluktaki sıvıya ileten, kalıcı olarak yerleştirilebilen, pille çalışan ve hastanın ağrı düzeyine göre otomatik olarak ilaç dozunu ayarlayabilen, programlanabilir akıllı infüzyon pompası sistemidir (26).

İLAÇ SALIMI SAĞLAYAN İMPLANTE EDİLEBİLİR AKILLI STENTLER

İlaç dağıtım sistemlerinde stentler de önemli bir yer tutmakta, hasar görmüş vasküler bölgeye etkin maddenin lokal olarak salımını sağlayabilmektedir. İlaçlı stentler, taşıdıkları ilaç sayesinde damarın iç yüzeyindeki hücrelerin çoğalmasını ve damarın yeniden daralmasını engeller. Stent yerleştirildikten sonra, ilaç yavaş yavaş damar içine salınır ve genellikle kalbi besleyen damarlarda oluşan daralma veya tıkanıklıkları gidererek periferik ve renal arter hastalıkların tedavisini sağlar (27).

Stent seçiminde ilacın salım hızı önemli parametredir, hızlı salım, ilacın dokulara hızlı bir şekilde yayılmasına, istenmeyen yan etkilere veya etkililiğin azalmasına, yavaş salım ise doku iyileşme sürecinin gecikmesine neden olabilir (27,28). Yeni nesil ilaçlı stentler; ilacın stent üzerine polimerle kaplandığı sabit polimerli stentler, zamanla eriyebilen polimerle kaplanmış olan eriyebilir polimerli stentler ve ilacın stent yüzeyine doğrudan emdirildiği polimersiz stentler olmak üzere üç grupta incelenebilir. İlaçlı stentlerdeki önemli gelişmelere rağmen, stent trombozu ve stent içi restenoz yaygın olarak karşılaşılan klinik komplikasyonlardır. Sensörlerle birleştirilmiş ‘akıllı stent’ sistemleri, geleneksel stentlere göre çok daha gelişmiş özelliklere sahiptir.  Akıllı stentler, mikroişlemci, ilaç deposu ve sensör içerebilir ve damarı açık tutmanın yanında damar içi basınç ve kan akışını sürekli ölçer, tüm verileri kablosuz olarak akıllı telefon uygulamalarına veya buluta iletebilir. Hekimler sahip oldukları uygulamalarla hasta bilgilerini uzaktan izleyebilir. Akıllı ilaç dağıtım sistemine sahip, hastanın durumuna göre, ilaç salım miktarını ve hızını ayarlayabilen, daha küçük ve esnek stentler üzerinde çalışmalar devam etmektedir (27-29).

Yukarıda örneklerini verdiğim, farklı şekillerde uygulanarak kullanılan nesnelerin interneti tabanlı ilaç dağıtım sistemlerinin en önemli sakıncaları arasında veri güvenliği, gizliliği, güvenlilik ve uyumluluk sorunları yer almaktadır. Yutulabilir sensörlü ilaç teknolojisine uyum sağlamak ve tedavi sonuçlarının iyileşme üzerindeki etkisini anlamak için daha fazla çalışmaya gereksinim duyulmaktadır (30).

SONUÇ

En son gelişmelere paralel olarak sağlık alanında da nesnelerin interneti özellikle akıllı ilaç dağıtım sistemlerinde oldukça önemli bir rol oynamaktadır. Nesnelerin interneti tabanlı sistemler, teknolojik olarak çok gelişmiş cihazları ve sensörleri kullanır. Önümüzdeki yıllarda nesnelerin interneti yanında, yapay zekanın tüm bileşenlerinin eczacılık alanında uygulanması ile kişiselleştirilmiş ve hedeflendirilmiş ilaç dağıtımı, hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılabilecektir.

KAYNAKLAR

  1. Liu D, Yang F, Xiong F, Gu N. The Smart Drug Delivery System and Its Clinical Potential. Theranostics, 2016, 6, 1306–1323.
  2. Raikar AS, Kumar P, Raikar GS, Somnache SN. Advances and Challenges in IoT-Based Smart Drug Delivery Systems: A Comprehensive Review. Applied System Innovation, 2023; 6(4):62.
  3. https://theconversation.com/how-sensors-monitor-and-measure-our-bodies-and-the-world-around-us-150050
  4. https://www.ignitec.com/insights/10-essential-sensors-for-body-sensor-networks/
  5. Thwaites PA, Yao CK, Halmos EP, Muir JG, Burgell RE, Berean KJ, et al. Review article: Current status and future directions of ingestible electronic devices in gastroenterology. Aliment Pharmacol Ther., 2024; 59: 459–474.
  6. Kane JM, Perlis RH, DiCarlo LA, Au-Yeung K, Duong J, Petrides G. First experience with a wireless system incorporating physiologic assessments and direct confirmation of digital tablet ingestions in ambulatory patients with schizophrenia or bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry., 2013 Jun; 74(6):533.
  7. Sideri K, Cockbain J, Van Biesen W, De Hert M, Decruyenaere J, Sterckx S. Digital pills for the remote monitoring of medication intake: a stakeholder analysis and assessment of marketing approval and patent granting policies, J Law Biosci. 2022 Oct 18;9(2):1-38.
  8. https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2017/20171114_1.html
  9. Litvinova O, Klager E, Tzvetkov NT, Kimberger O, Kletecka-Pulker M, Willschke H, & Atanasov AG. Digital pills with ingestible sensors: Patent landscape analysis. Pharmaceuticals, 2022, 15(8): 1025.
  10. Papola D, Gastaldon C, & Ostuzzi G. Can a digital medicine system improve adherence to antipsychotic treatment?, Epidemiology and psychiatric sciences, 2018, 27(3): 227.
  11. https://etectrx.com/etectrx-announces-u-s-fda-clearance-of-novel-ingestible-event-marker/
  12. Biologics market: global industry trends, share, size, growth, opportunity and forecast, 2022, 2023-2028.
  13. Jeremy G, Jingwen W, Qiurong Z, Fangyuan Z, Quanmin C, Xuejun G, Weichang Z, A Review of Recent FDA-Approved Biologic-Device Combination Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 113, Issue 4, 2024, 866-879,
  14. Sankaran S, Deny J, Rajasekaran MP, Govindaraj V, Mahaif RR, Srinivasan A, & Lakshmanasamy S. Design and development of a low cost, smart infusion pump to deliver medications for patients using Labview interface with Arduino. International Journal of Advanced Technology and Engineering Exploration, 9(1S4), 2019, 753-758.
  15. Spahić L, Pokvić LG, & Badnjević A. (2023). Inspection and Testing of Infusion Pumps. In Inspection of Medical Devices: For Regulatory Purposes(pp. 377-398). Cham: Springer Nature Switzerland.
  16. Brown SA, Forlenza GP, Bode BW, Pinsker, JE, Levy CJ, Criego AB., … & Ly, T. T. (2021). Multicenter trial of a tubeless, on-body automated insulin delivery system with customizable glycemic targets in pediatric and adult participants with type 1 diabetes. Diabetes Care, 44(7), 1630-1640.
  17. Domingo-Lopez DA, Lattanzi G, Schreiber LH, Wallace EJ, Wylie R, O’Sullivan, J, … & Duffy GP. (2022). Medical devices, smart drug delivery, wearables and technology for the treatment of Diabetes Mellitus. Advanced Drug Delivery Reviews, 185, 114280.
  18. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/DDDT.S287323
  19. Anselmo AC., Gokarn Y, & Mitragotri S. (2019). Non-invasive delivery strategies for biologics. Nature Reviews Drug Discovery, 18(1), 19-40.
  20. Andrews L, Ralston S, Blomme E, & Barnhart K. (2015). A snapshot of biologic drug development: Challenges and opportunities. Human & Experimental Toxicology, 34(12), 1279-1285.
  21. Chrystyn H, Saralaya D, Shenoy A, Toor S, Kastango K, Calderon E, … & Safioti G. (2022). Investigating the accuracy of the Digihaler, a new electronic multidose dry-powder inhaler, in measuring inhalation parameters. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, 35(3), 166-177.
  22. Greene G, & Costello RW. (2019). Personalizing medicine-could the smart inhaler revolutionize treatment for COPD and asthma patients?. Expert opinion on drug delivery, 16(7), 675-677.
  23. Greiwe J, & Nyenhuis, SM, (2020). Wearable technology and how this can be implemented into clinical practice. Current allergy and asthma reports, 20, 1-10.
  24. Mehta PP. (2021). Dry powder inhalers: a concise summary of the electronic monitoring devices. Therapeutic Delivery, 12(1), 1-6.
  25. Ross JS, Bates J, Parzynski CS, Akar JG, Curtis, JP, Desai, NR, … & Krumholz HM. (2017). Can machine learning complement traditional medical device surveillance? A case study of dual-chamber implantable cardioverter–defibrillators. Medical Devices: Evidence and Research, 165-188.
  26. https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/prometra-programmable-infusion-pump-system-p080012s068#:~:text=The%20Prometra%C2%AE%20Pump%20System,patients%20ages%2012%20and%20older.
  27. Balakrishnan B, Dooley JF, Kopia G, & Edelman ER. (2007). Intravascular drug release kinetics dictate arterial drug deposition, retention, and distribution. Journal of Controlled Release, 123(2), 100-108.
  28. Rykowska I, Nowak I, & Nowak R. (2020). Drug-eluting stents and balloons—materials, structure designs, and coating techniques: a review. Molecules, 25(20), 4624.
  29. Chen D, & Jepson N. (2016). Coronary stent technology: a narrative review. The Medical journal of Australia, 205(6), 277-281.
  30. Alipour A, Gabrielson S, Patel PB. Ingestible Sensors and Medication Adherence: Focus on Use in Serious Mental Illness. Pharmacy (Basel). 2020 Jun 16;8(2):103.

 

Prof. Dr. Levent Öner, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı
Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra aynı üniversitede Bilim Uzmanlığı ve doktora yapmış, 1989 yılında Doçent, 1995 yılında Profesör olmuştur.

1989 yılında Wellcome Foundation PDL ve Londra Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde misafir araştırıcı, 1991–1992 yıllarında, ABD’de Illinois Üniversitesi (Chicago), Eczacılık Fakültesi’nde nanotaşıyıcı sistem tasarımı üzerinde doktora sonrası araştırıcı olarak çalışmalar yapmıştır.

1993 yılında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın ve Farmasötik ve Biyofarmasötik Bilimler Uygulama ve Araştırma Merkezi’nin (FATUM) kurucu başkanı olmuştur.

Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu’nun kurucu üyesi olarak görev almıştır.

1997-1998 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölüm Başkanı, 2018–2022 yılları arasında Farmasötik Teknoloji Anabilim Başkanı olarak idari görevler yapmıştır.

2000-2016 yılları arasında ilaç endüstrisinde Ar-Ge Laboratuvarının kurulması ve ürün geliştirilmesi süreçlerinde çok sayıda ilaç formülasyon geliştirme projesinin danışmanlığını yapmıştır.

Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler, nanokristaller, farmakokinetik, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik, formülasyon tasarımı ve optimizasyonu, yapay sinir ağları başlıca araştırma alanlarıdır. Bu alanlarda yönettiği yüksek lisans ve doktora tezleri, tamamladığı projeleri, yayımladığı bilimsel makaleleri, kitap bölümleri ve bildirilerinin yanında, uluslararası onaylı 14 formülasyon patenti ve 30 patent başvurusu bulunmaktadır.

Halen H.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı öğretim üyeliği görevini sürdürmektedir.

Son Kullanma Tarihi Geçen İlaçların Kullanılabilirliği ile ilgili Tartışmalar, İlaçların Son Kullanma Tarihleri Uzatılabilir mi?