İlk biyobenzer ilacın Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmasının ardından neredeyse 20 yıl geçiverdi. Bu ilaç 2006 yılında onaylanan büyüme hormonu ‘’Somatropin’’ idi. Avrupa Birliği 2004 yılında ilk biyobenzer kılavuzunu tüm ilaç otoritelerinden önce yayınlayarak yine bir ilke imza attı. Özellikle Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) nın ilk biyobenzer onayını 2015 yılında verdiğini düşündüğümüzde EMA’nın bu konudaki öncülüğünü daha iyi anlamış oluruz.
İlk biyobenzerin onaylanma prosedürü genel olarak beş basamaklı bir sisteme dayalı idi. Bu basamaklar fizikokimyasal analizler, fonksiyonel analizler, klinik dışı (in-vivo) deneyler ve FAZ I (PK/PD) ve FAZ III (Karşılaştırmalı Klinik Etkililik) çalışmaları şeklinde idi. Üstelik kılavuz, eğer molekülün farklı etki mekanizmalarına sahip birden fazla endikasyonu var ise bunların hepsinde ayrı ayrı FAZ III çalışma yapılmasını zorunlu kılıyordu. Biyobenzer ilacın geliştirilmesinde en büyük maliyete (toplam maliyetin yaklaşık olarak %70-90’ı) ve süreye (1-3 yıl) sahip olan FAZ III çalışmaları o yıllarda biyobenzerlerin geliştirilmesindeki kısıtlayıcı basamakların başında geliyordu hiç şüphesiz.
Tarihsel Gelişmeler;
İlerleyen yıllarda bu konuda en büyük gelişmeler analitik cihaz ve yöntemlerde görüldü. Cihazlardaki müthiş ilerleme analitik yöntemlerin keskinliğini o derece artırdı ki başta EMA olmak üzere bazı otoriteler küçük molekül ağırlıklı biyolojik ilaçlarda (Filgrastim, düşük molekül ağırlıklı Heparin, İnsülin gibi) özel kılavuzlar yayınlayarak bu ürünlerde FAZ III muafiyeti sağlamaya başladılar. Bu gelişmelerin ardından güçlü bir analitik karşılaştırma verisine sahip biyobenzer ürünlere, biyobenzerlik tayininde kanıt düzeyi oldukça düşük olan in-vivo klinik dışı (hayvan deneyleri) çalışmalar noktasında muafiyet tanınmaya başlandı.
Bu muafiyetlerin küçük molekül ağırlıklı biyolojiklerle sınırlı kalacağı düşünülürken 2022-23 lere geldiğimizde ise artık monoklonal antikorlarda (MAB) FAZ III muafiyeti konusu tartışmanın en tepesine yerleşti. Nitekim İngiliz İlaç Otoritesi ‘Medicines&Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) Aralık 2024 tarihinde “CuraTeQ Biologics s.r.o” firmasının geliştirdiği Bevacizumab etkin maddeli “Bevqolva” adlı biyobenzer ürünü sadece FAZ I (PK/PD) çalışması ile herhangi bir FAZ III çalışmasına gerek duymadan onaylamıştır. Bu onay kararını özetleyen ‘Public Assessment Report’ da (PAR) Clinical Aspects başlığı altında 111 sağlıklı gönüllüde yapılan pivotal farmakokinetik (PK) çalışmasının yeterli olduğu, IV.4 Klinik Etkililik başlıklı bölümde ise ek bir farmakodinamik ya da Faz III çalışmanın gerekli olmadığı net bir şekilde ifade edilmiş ve ürün onayı bu şekilde verilmiştir(1).
Yıllara dayalı olarak yaşanan tecrübeler sonucu oluşan yeni geliştirme yolağı aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
| Biyobenzer Geliştirme Yolağındaki Evrim | ||
| 2004 | 2020 başları | 2025 ve sonrası |
| 1-Fizikokimyasal analizler | 1-Fizikokimyasal analizler | 1-Fizikokimyasal analizler |
| 2-Fonksiyonel Analizler | 2-Fonksiyonel Analizler | 2-Fonksiyonel Analizler |
| 3- Klinik dışı (in-vivo) | —- | —- |
| 4- Klinik PK/PD | 3- Klinik PK | 3- Klinik PK |
| 5- Karşılaştırmalı Klinik Etkililik | 4-Karşılaştırmalı Klinik Etkililik (Sonlanım noktaları veya nitelikli PD belirteci) | — |
Dünyadan Örnekler;
Bevqolva örneğini dışında yine İngiltere’de, ayrıca EMA ve FDA tarafında da benzer uygulamaya doğru bir geçişin ayak izlerini görmekteyiz.
Bu örneklerden ilki yine İngiltere’den. Uzun yıllar boyunca dünya’da en çok satılan ilaçlardan biri olan Adalimumab (Humira) biyobenzeri İngiltere’ de Faz III çalışması olmadan MHRA’ya başvurmuş ve başvurusu kabul edilmiştir. Otorite tarafından yapılan geniş değerlendirmelerin ardında bu biyobenzer pazarlama iznini almıştır. Henüz PAR’ı yayınlanmadığından kesin bir bilgimiz olmamasına rağmen bu iznin FAZ III çalışması olmadan alındığını tahmin etmekteyiz.
Bu konuda çalışmalarını yoğun bir şekilde sürdüren EMA daha önce yayınladığı bildiriyi (concept paper) daha geniş kapsamlı bir görüş dokümanı haline getirerek (reflection paper) 17 Mart 2025 tarihinde yayınladı. EMA bu dokümanında biyobenzer ürünlerde FAZ III çalışmalarından muafiyet alarak sadece FAZ I çalışması ile ilerlenebilmesi açısından gerekli olan kalite testlerini detaylı bir şekilde açıklamıştır(2).
Bunun ötesinde yine EMA önderliğinde yapılan toplantı sonrasında Biyobenzer Tıbbi Ürünler Çalışma Grubu (BMWP), 22 Eylül 2025 tarihinde ‘Workshop on a tailored clinical approach in biosimilar development – Meeting Report’ u yayınlamıştır. Bu raporun tartışma kısmında özellikle iki madde dikkat çekicidir.
- Bilim odaklı özel yaklaşım, biyobenzer düzenleme yolunun evriminde bir sonraki adım olarak desteklenmektedir. Bunun nedeni, biyobenzerlerin değerlendirilmesinde kazanılan regülatif deneyimler ve biyobenzerler ile referans ürünler arasındaki farkları tespit etmede daha az hassas olduğu gösterilen karşılaştırmalı etkinlik çalışmalarının ihtiyacını azaltan analitik yöntemlerdeki ilerlemelerdir.
- Özel bir yaklaşım göz önünde bulundurulurken yüksek bilimsel standartların korunması çok önemlidir. Karşılaştırmalı etkinlik çalışmaları (CES), gerekli bilgilerin başka yollarla elde edilemediği belirli durumlar (ör. zayıf karakterize moleküller, anlamlı olmayan klinik PK vb.) için saklı tutulmalıdır. Böyle bir durumda, CES’in hangi belirli bilimsel soruyu yanıtlaması gerektiği önceden açıkça belirlenmelidir(3).
EMA’ nın Mart 2025 de yayınladığı ‘reflection paper’ ın ardından bu kez de Kanada Sağlık Otoritesi (Health Canada) 10 Haziran 2025 de benzer içerikli güncel kılavuzunu yayınlamıştır.
Öncülük etme konusunda geriden gelmeyi sürdüren FDA ise Ekim 2025 tarihinde ‘Referans Ürüne Biyobenzerliği Göstermek İçin Bilimsel Hususlar: Karşılaştırmalı Etkinlik Çalışmalarının Gerekliliğini Değerlendirmek İçin Güncellenmiş Öneriler’ başlıklı Endüstri Kılavuzunu yayınlamıştır. Bu kılavuzda FDA, günümüze kadar onayladığı 80 biyobenzer ürün ile referans ürünleri arasındaki analitik farklılıkları değerlendirme ve bu analitik farklılıkların klinik performans üzerindeki etkisini anlama konusunda önemli deneyim kazandığını belirtmektedir. Ayrıca şu anda mevcut olan analitik teknolojilerin, yüksek derecede saflaştırılmış terapötik proteinleri yapısal olarak karakterize ettiğini ve in vitro biyolojik ve biyokimyasal testler kullanarak yüksek derecede özgüllük ve duyarlılık ile in vivo fonksiyonel etkileri modelleyebildiği belirtmektedir. Karşılaştırmalı analitik değerlendirmenin (CAA), biyobenzerliğin kanıtlanmasını engelleyebilecek iki ürün arasındaki farklılıkları tespit etmede genellikle Karşılaştırmali Klinik Çalışmadan (CES) daha hassas olduğunu vurgulanmaktadır. Genel olarak, CAA, önerilen biyobenzerin, klinik olarak aktif olmayan bileşenlerdeki küçük farklılıklara rağmen, referans ürününe büyük ölçüde benzer olduğunu gösteren bir kanıtı destekliyorsa, uygun şekilde tasarlanmış bir insan farmakokinetik benzerlik çalışması ve immünojenisite değerlendirmesi, önerilen biyobenzer ile referans ürün arasında güvenlik, saflık ve potens açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar olup olmadığını değerlendirmek için yeterli olabileceğne vurgu yapılmaktadır(4).
Nitekim yeni bir olgu olarak Ustekinumab (Stelara®) etkin maddeli biyobenzer başvurusu FDA tarafından ilk kez FAZ III çalışması olmadan kabul edilmiş ve değerlendirmeye alınmıştır (5,6).
Bir biyoteknoloji firması olan Formycon AG nin Şubat 2025’te halen Dünyada en çok satılan ilaç olan Pembrolizumab (Keytruda®)’nın biyobenzeri olan FYB206’nın Faz III denemesinin erken sonlandırılmasına ilişkin duyurusunda FDA ile “yoğun bilimsel diyalog” sonrasında, ürünün geliştirilmesi ve ABD’de onaylanması için Faz III çalışmasının artık gerekli olmadığı sonucuna varıldığı bildirilmiştir. Bunun yerine Formycon AG, devam eden Faz 1 çalışmasından elde edilen verilere ve “kapsamlı bir analitik programa” dayanmayı önermektedir (7).
Bu olayın hemen ardından gelen bir diğer örnek ise Sandoz firmasının yine ‘Pembrolizumab’ etkin maddeli ürünün biyobenzerinin geliştirilmesi için FDA ve EMA Bilimsel Komisyonları ile toplantılar yaparak, daha önce başlatmış olduğu FAZ III çalışmayı durdurduğunu ve başvuruyu FAZ III çalışması olmadan yapacağını duyurmasıydı(8).
Aynı şekilde Xbrane Biopharma AB adlı biyoteknoloji şirketi geliştirme sürecinde olduğu Nivolumab (Opdivo®) etkin maddeli ürünün biyobenzeri için FDA Bilimsel Komisyonları ile görüşmüş ve FDA, EMA’nın önceki geri bildirimlerini de göz önüne alarak kısaltılmış klinik program ile (FAZ III yapılmadan sadece tek bir FAZ I çalışma ile) yapılacak başvuruyu kabul edeceğini bildirmiştir. Nitekim ilgili firmanın açıklamasında FDA’den alınan bu görüş ile geliştirmedeki klinik bütçenin 120 milyon Euro’dan 50 Milyon Euro ya hatta daha da aşağıya düşebileceğini bildirmektedir(9).
Türkiye’de durum;
Tüm Dünyada biyoteknolojik ilaçların payı giderek artmaktadır. Dünya ilaç pazarında bu pay %35 lere dayanmışken ülkemizde de % 20 lere tırmanmıştır. Yapılan tahminlere göre dünya genelinde 2021 yılında 373 miyar USD olan biyolojik ilaçlarının cirosunun 2030 yılında 1.35 trilyon USD’ a yükselmesi beklenmektedir(10).
2025 yılının ilk yarısında Türkiye’nin toplam ilaç ithalatı içinde biyoteknolojik ilaçlar, kutuda sadece %8,9’luk bir orana karşılık gelirken bu oran değerde %40,3 seviyesindedir. Değer bazında bu oranın karşılığı ilk sekiz ayda 80 milyar TL civarında olup bu rakama Yurt Dışı İlaç Listesi kapsamında getirilen ürünler dâhil değildir. Biyoteknoloji alanına özel olarak bugüne kadar 13 yerli firmamız 1,1 milyar USD tesis yatırımı yapmıştır. Bunlardan bazıları üretime geçmiş olmakla birlikte henüz büyük bir atıl kapasite mevcuttur. Diğer taraftan enoxaparin sodyum, epoetin alfa, filgrastim, infliximab, insulin glarjin ve trastuzumab etkin maddeli biyobenzer ilaçların ülkemizde üretilmesi, ithal bağımlılığını azaltarak imal biyoteknoloji pazarının gelişmesine katkı sağlamaktadır(11).
Ülkemizde biyobenzerlerin ruhsatlandırılmasına ilişkin ilk kılavuz 2008 yılında EMA kılavuzunun adapte edilmesi ile yayınlanmıştır. Bu konudaki halen yürürlükte olan son kılavuz ise 2021 yılında yayınlanmış olup farklı tarihlerde ufak bazı revizyonlar yapılmıştır(12). Ülkemizde güncel kılavuz istisnasız olarak biyobenzer ürünlerde FAZ I ve FAZ III çalışmalarını zorunlu tutmaktadır. Kılavuzda bu kadar keskin zorunlulukların olması ve firmaların geliştirme süreçlerinde Bilimsel Komisyonlarla karşılıklı görüşme, tartışma ve yönlendirme imkanlarından yoksun olmaları yerli firmalarımızın biyobenzer geliştirme süreçlerine sekte vurmakta, bunun da ötesinde geliştirme isteklerini azlatmaktadır.
Türkiye’de biyoteknolojik ilaçların geliştirilmesi ve üretilmesi son derece kritiktir ve geç kaldığımız da aşikârdır. Bu durumda dünyadaki gelişmelerin ışığında Biyobenzer kılavuzunun güncellenmesi ve böylece Biyobenzer ilaç geliştirmede yerli firmalarımızın önündeki en önemli engelin bilimsel gerekliliklerden ödün vermeden kaldırılması ülkemizdeki yüksek ve kaliteli üretim potansiyelinin önünü açacağı gibi, imal biyobenzerlerin yaygınlaşması gelecekte hastaların bu ilaçlara erişimini kolaylaştıracak ve özellikle hastane alımlarında rekabeti öne çıkararak kamu maliyesine de büyük katkılar sağlayacaktır.
Ecz.M.Vedat Eğilmez
Farmakoloji uzmanı
İEİS Akademik Danışman
Referanslar:
1-Medicines&Healthcare products Regulatory Agency. Public Assessement Report National Procedure. Bevqolva 25 mg/mL concentrate for solution
for infusion bevacizumab – PLGB 55348/0001.CuraTeQ Biologics s.r.o https://mail.google.com/mail/u/0/?tab=rm&ogbl#inbox/FMfcgzQcqRCkFPhMjPHSGmvhDBDPTsvh?projector=1&messagePartId=0.6
2- Reflection paper on a tailored clinical approach in 4 biosimilar development . https://www.ema.europa.eu/en/reflection-paper-tailored-clinical-approach-biosimilar-development
3- EMA ‘Workshop on a tailored clinical approach in biosimilar development – Meeting Report’ 22 Sep.t.2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/meeting-report-workshop-tailored-clinical-approach-biosimilar-development_en.pdf
4-FDA: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Updated Recommendations for Assessing the Need for Comparative Efficacy Studies Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/scientific-considerations-demonstrating-biosimilarity-reference-product-updated-recommendations
5-Professor Sarfaraz K. Niazi Secures First-Ever FDA Acceptance to Waive Clinical Efficacy Studies for Monoclonal Antibody Biosimilars. file:///C:/Users/DELL/Downloads/Ek%205.pdf
6-Biofidus/Midas Group: FDA – Waives Clinical Efficacy Studies A New Era for Biosimilars: Powered by Analytics.. https://www.biofidus.de/fda-waives-clinical-efficacy-studies/
7-Formycon terminates Phase III study (“Lotus”) for FYB206 following positive feedback from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) https://www.formycon.com/en/blog/press-release/formycon-announces-decision-on-phase-iii-trial-with-fyb206-and-provides-update-on-potential-need-to-adjust-the-valuation-of-fyb202-and-fyb201/
8-Sandoz to “Minimise” Phase 3 Biosimilar Pembrolizumab Trial due to Regulatory Streamlining. https://www.pearceip.law/2025/04/30/sandoz-to-minimise-phase-3-biosimilar-pembrolizumab-trial-due-to-regulatory-streamlining/
9-Xbrane provides update from Scientific Advice with US FDA on Xdivane™ (Opdivo® biosimilarcandidate) https://mail.google.com/mail/u/0/?tab=rm&ogbl#inbox/FMfcgzQcqRCkFPhMkTzhspffPVqPcBjq?projector=1&messagePartId=0.1
10-www.acumenresearchandconsulting.com
11- İEİS – Türkiye Biyoteknolojik İlaç Pazarı Raporu Ocak – Haziran 2025
12-Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuz – TİTCK. 07.07.2008 ve revizyonlar 14.09.2021 -15.11.2022-02.09.2024.
