Araştırmacılar belirli bir proteinin insanlarda kolon kanserinin büyümesini ve yayılmasını nasıl etkilediğini keşfettiler. Çalışma sadece bu kanser türünün bazı insanlarda neden agresif olabileceğine dair anlayışımızı geliştirmekle kalmıyor, aynı zamanda potansiyel bir tedavi hedefini de vurguluyor.
Kanser hücreleri, hastalığın büyümesini ve yayılmasını etkileyen yukarı veya aşağı düzenlenebilen moleküller üretir. Bu moleküllerin, onları kontrol eden yolların ve kanser durumlarında nasıl işlevsiz hale geldiklerinin anlaşılması, yalnızca kanseri daha iyi anlamak için değil, aynı zamanda etkili bir tedavi geliştirmek için de önemlidir.
NUS Medicine study discovers potential for new colorectal cancer treatment
Singapur Ulusal Üniversitesi (NUS) Yong Loo Lin Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar, kolon kanseri olarak da adlandırılan kolorektal kanserin (CRC) tedavisini değiştirebilecek bir keşifte bulundular: DUSP6 adlı bir protein molekülünün dünyadaki üçüncü en yaygın kanserin büyümesini teşvik etmede oynadığı önemli rol.
DUSP6 (çift özgüllüklü fosfataz 6) ile farklı kanser türleri arasındaki ilişki yeni bir şey değil, ancak karmaşıktır (daha sonra buna değineceğiz). Kanser büyümesi üzerindeki etkisi biraz açıklama gerektirecektir.
Önemli bir hücresel yol, büyüme ve çoğalma, farklılaşma, hayatta kalma ve ölüm dahil olmak üzere hücresel davranışın yönlerini kontrol etmek için dış sinyalleri entegre etmede kritik bir rol oynayan mitogenle aktive edilen protein kinaz (MAPK) yoludur. DUSP6, MAPK yolunu, özellikle hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazlar 1 ve 2’yi (ERK1/2) düzenler. Normal koşullar altında nasıl çalıştığı şöyledir:
MAPK yolundan gelen sinyallere yanıt olarak, ERK1/2 fosforilasyonla (bir fosfat grubunun eklenmesi) aktive edilir. Bir fosfataz olan DUSP6, ERK1/2’yi defosforile eder (fosfat gruplarını çıkarır) ve sinyal yolunu kapatır. Bu defosforilasyon/deaktivasyon, yolun aşırı uyarılmasını önleyen negatif bir geri bildirim mekanizması olarak işlev görür. DUSP6, defosforilasyon yoluyla ERK sinyallemesinin süresini ve yoğunluğunu kontrol etmeye yardımcı olur; bu, kontrolsüz hücre büyümesine veya diğer zararlı hücresel davranışlara yol açabilecek aşırı veya uzun süreli aktivasyondan kaçınmak için çok önemlidir.
Ancak, DUSP6 ekspresyonunun seviyeleri ve aktivitesi, belirli sinyalleme bağlamlarına bağlı olarak değişir. Kanser söz konusu olduğunda, DUSP6’nın işlevi kanser türüne bağlı olarak değişmektedir. Çalışmalar, akciğer ve nazofarenks kanserlerinde ve melanomda, DUSP6’nın ERK1/2 aktivasyonunu engellemesinin bir tümör baskılayıcı görevi gördüğünü göstermiştir. Diğer kanser türlerinde – mide, serviks ve yumurtalık kanserleri ve glioblastomalar – DUSP6 ekspresyonu tümör büyümesini artırabilir. Ancak, DUSP6’nın CRC’deki rolü belirsizdir ve bu da araştırmacıları mevcut çalışmayı üstlenmeye yöneltmiştir.
DUSP6 regulates Notch1 signalling in colorectal cancer
Araştırmacılar, DUSP6’yı aşırı ifade eden ve DUSP6 geninin nakavt edildiği kolon kanseri hücreleri ürettiler. Daha yüksek seviyelerde DUSP6 üreten hücrelerde çoğalma arttı ve büyümeleri kontrol hücrelerinden önemli ölçüde daha yüksek kaldı. Buna karşılık, DUSP6 kaybı hücre büyümesinde önemli bir azalmaya neden oldu. Aşırı ifade eden hücrelerde ERK1/2’nin aktivasyonu azalırken, nakavt hücrelerinde aktivasyonu arttı. Ek olarak, hücreler DUSP6’yı aşırı ifade eden hücrelerde kontrol hücrelerine kıyasla %60 daha hızlı göç ederken, nakavt hücrelerinde göç %60 oranında azaldı. İn vitro testlerde, hücrelerin bir yerden diğerine göçünün ölçülmesi kanser invazyonu ve metastazı hakkında bilgi sağlar.
Daha sonra, araştırmacılar CRC’li 81 hastadan alınan birincil tümörlerde ve bitişik normal dokularda DUSP6 ekspresyonunu analiz ettiler. Genel olarak, DUSP6 protein ekspresyonunun tümör dokularında bitişik dokulara göre daha yüksek olduğunu buldular. Hastaları tümör DUSP6 ekspresyon seviyesine göre gruplandırdıklarında, araştırmacılar yüksek DUSP6 ekspresyonunun düşük DUSP6 ekspresyonuna göre genel olarak daha düşük sağ kalımla ilişkili olduğunu buldular. Yüksek DUSP6 seviyelerine sahip olanlarda, CRC’nin ilk teşhisinden yaklaşık 60 ay sonra hasta sağ kalım oranı yaklaşık %20 daha düşüktü.
Araştırmacılar, DUSP6’yı hedef alan potansiyel tedavilere atıfta bulunarak, “Araştırmamız sadece bazı kolon kanserlerinin neden bu kadar agresif olduğunu açıklamakla kalmıyor, aynı zamanda bize yeni tedaviler geliştirmek için net bir hedef de veriyor,”
