Francis Crick Enstitüsü ve Vividion Therapeutics araştırmacıları, kanserle ilişkili RAS geni ile tümör büyümesini yönlendiren PI3K enzimi arasındaki etkileşimi seçici olarak engelleyebilen yeni kimyasal bileşikler geliştirdi.
Bu bileşikler, yan etkileri en aza indirerek çok sayıda kanser türüne karşı etkili olabilecek ilk klinik denemelere geçti.
Kanserin “Motoru” RAS Geni
RAS geni, hücre büyüme sinyallerini başlatan kilit bir role sahip. Normalde hücre zarında bulunan bu protein, “büyüme komutunu” ileten ilk adımı oluşturur.
Ancak RAS mutasyona uğradığında, sürekli aktif kalarak hücrelere durmaksızın bölünme sinyali gönderir. Bu durum, kanserli dokuların kontrolsüz şekilde büyümesine yol açar.
Yaklaşık her beş kanser vakasından biri RAS mutasyonlarıyla ilişkilidir.
Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2
PI3K Bağlantısına Odaklanan Yenilikçi Yaklaşım
Araştırma ekibi, RAS’ın doğrudan kapatılmasının sağlıklı hücrelere zarar verdiğini fark ederek, onunla etkileşen PI3K enzimini hedef aldı.
PI3K, hücre büyümesinin yanı sıra insülin ve kan şekeri düzenlenmesinde de rol oynar. Bu nedenle, bu enzimin tamamen kapatılması ciddi yan etkilere — özellikle hiperglisemiye — yol açabiliyor.
Bilim insanları, kimyasal tarama ve biyolojik testleri birleştirerek, RAS ve PI3K arasındaki etkileşimi keserken PI3K’nın diğer görevlerine zarar vermeyen bileşikler geliştirdi.
Bu moleküller, PI3K’nın RAS bağlanma bölgesine geri dönüşümsüz şekilde bağlanarak, sadece kanserli sinyal yolunu etkisiz hale getiriyor.
Farelerde Umut Veren Sonuçlar
Crick Enstitüsü’ndeki Onkogen Biyolojisi Laboratuvarı araştırmacıları, bu bileşiklerden birini RAS mutasyonlu akciğer tümörlü farelerde test etti.
Sonuçta:
- Tümör büyümesi durdu.
- Hiperglisemi (yüksek kan şekeri) gözlenmedi.
- Diğer kanser ilaçlarıyla birlikte kullanıldığında daha güçlü ve kalıcı tümör baskılanması elde edildi.
Diğer Kanser Türlerinde de Etkili
Ekip, aynı bileşiği HER2 geninde mutasyon bulunan tümörlere sahip farelerde de denedi.
HER2, özellikle meme kanserinde aşırı aktif olan bir gendir. Deneylerde, RAS’tan bağımsız olarak tümör büyümesinin baskılandığı gözlendi.
Bu bulgu, yeni ilacın farklı kanser türlerinde de etkili olabileceğini gösteriyor.
Klinik Denemelerde Yeni Dönem
İlaç şu anda, RAS ve HER2 mutasyonlu hastalarda güvenlik ve etkililik testlerinin yapıldığı ilk insan klinik denemesi aşamasında.
Bu denemeler, bileşiğin diğer RAS hedefli ilaçlarla birlikte kullanıldığında daha iyi sonuç verip vermediğini de değerlendirecek.
Bilim İnsanlarından Umut Dolu Açıklamalar
Crick Enstitüsü’nden Prof. Julian Downward, “RAS geninin mutasyona uğradığı sayısız kanser türü var. Yıllardır bu yolu güvenli biçimde engellemenin yollarını arıyorduk. Şimdi PI3K ve RAS etkileşimini seçici olarak hedefleyebiliyoruz,” dedi.
Vividion Therapeutics Bilim Direktörü Dr. Matt Patricelli ise, “RAS ve PI3K bağını kesip sağlıklı hücreleri koruyarak, kanserin büyüme sinyalini nokta atışıyla durdurmayı başardık. Bu keşfin klinikte ilerlemesini görmek heyecan verici,” ifadelerini kullandı.
