Genetik ne kadar heyecan verici bir bilim dalı ise epigenetik de en az onun kadar heyecan vericidir. “Genetiğin ötesinde kontrol” anlamına gelen epigenetik gittikçe daha fazla fon bulan bir bilim disiplinidir. Bir canlının genetiğine müdahale etmek hiç kolay değildir. 3 milyar baz uzunluğunda içinde on binlerce gen olan bir DNA’yı değiştirmek istenmeyen mutasyonlara da yol açabilir. Hal böyle olunca bilim insanları epigenetik müdahaleler ile neler yapabileceklerini araştırmaya koyuldular.
Çağlayan Taybaş/Sinirbilim
Amerika’da John Hopkins Üniversitesi’nde çalışan araştırmacılar epigenetik düzenleme adını verdikleri bir teknik sayesinde bazı gelişimsel anormallikleri tedavi ettiler. Farelerde bazı mutasyonlar sonucu oluşan genetik sorunlar epigenetik düzenleme tekniği ile düzeltildi. DNA’nın iki zincirinde oluşan mutasyonları eski haline getirmek çok zordur. Günümüzde CRISPR gibi teknikler ile bazı ilerlemeler kaydedildi ama beyin gibi bir organda bunu uygulamak mümkün değil. Ancak genlere doğrudan müdahale etmeden gen ekspresyonunu kontrol edebiliriz.
Genetiğin Ötesinde Kontrol
Epigenetik düzenleme tekniği genetik yapıya dokunmadan genlerin ne kadar mRNA kodlayacağını ayarlamamızı sağlıyor. Epigenetikte metil ve asetil molekülleri başlıca görev alan gruplardır. Bir gen bölgesine metil (CH3) bağlandığında orası hemen kapanır ve RNA polimeraz giremez. Kapalı olan DNA dizisinden metil kaldırılırsa veya asetil eklenirse o bölge RNA polimerazın girebilmesi için açılır ve gen ifadesi için daha uygun olur. Bir genin üreteceği protein miktarını ayarlamak için bu tür epigenetik düzenleme mekanizmaları çok elverişlidir.
Araştırma ekibi WAGR sendromuna yol açan C11orf46 gen mutasyonunu incelediler. Buradaki “C11” eki 11. kromozomu işaret ediyor, “orf” – open reading frame – DNA’nın açık okunan bölgesi anlamına geliyor. Sondaki 46 ise kaçıncı açık okuma bölgesi olduğunu gösteriyor. İnsanlarda C11orf46 genini kapsayan DNA bölgesinde gerçekleşen mutasyonlar WAGR sendromuna sebep oluyor. Bu sendromdan muzdarip hastalarda bilişsel bozukluklar ve metabolik sorunlar gözleniyor.
Araştırmacılar C11orf46 bölgesinin korpus kallozum gelişiminde çok önemli bir rol oynadığını buldu. Bu doku beynin iki yarım küresini birbirine bağlayan lifli yapıdır. Korpus kallozum beyaz maddeden, yani aksonlardan oluşur. Kadınlarda erkeklere göre %4 daha kalın olan doku zarar gördüğünde veya alındığında ayrık beyin sendromu ortaya çıkar. Bununla beraber bu dokunun doğru gelişememesi durumunda otizm gibi ve WAGR sendromu gibi gelişimsel bozukluklar da görülebilir.
Epigenetik Düzenleme ile Genleri Susturmak
WAGR sendromunun literatürdeki diğer bir ismi kromozom 11p13 silinme sendromudur. C11orf46 geni 11. kromozomun 13. kolunda yer aldığı için bu şekilde adlandırılır. Ekip C11orf46 proteinin etkisini görmek için farelerde bu geni susturdular. Ancak geleneksel geni mutasyona uğratma yöntemlerinin aksine bu sefer epigenetik olarak gen ifadesini düzenlemeye giriştiler.
Yukarıda metil ve asetil grupları ile DNA bölgesi üzerinde bazı değişiklikler yapılabileceğinden bahsetmiştik. Bir diğer epigenetik düzenleme mekanizması da histon proteinler ile DNA’yı sarmalamaktır. Araştırmacılar bu yöntemi kullanarak DNA’yı histon proteinlerinin üzerine katladılar. Genetik materyalin bu şekilde paketlenmesi RNA polimerazın genlere nüfuz edememesini ve RNA sentezini başlatamamasına neden oldu. Genetik kod böylece erişime kapatıldı ve genlerde bir oynama yapılmadan protein üretimi engellenmiş oldu.
C11orf46 proteini üretemeyen veya çok az üreten farelerin beyinlerinde korpus kallozum dokusu doğru bir şekilde gelişmedi. Bu lifli dokuda birçok anormallik gözlendi. Literatürdeki WAGR sendromu bilgilerine ve beyin görüntülerine baktığımızda iki görüntünün birbirine benzediği görülüyor. Araştırmanın ilk adımı tamamlandı ve WAGR sendromu ile eş nitelikte bir beyin yapısı elde edildi. Şimdi bunu nasıl düzelteceğiz?
Epigenetik Düzenleme ile Aksonları Tamir Etmek
Araştırmacılar fare genetiğine yakından baktıklarında C11orf46 proteinini az üreten veya üretmeyen farelerin Semaphorin 6A adlı bir başka proteini normalden daha fazla ürettiğini keşfetti. Semaphorin 6A proteini nöronlarda aksonların doğru yönde büyümesini sağlayan bir gelişimsel proteindir. Bu protein hücre mutasyona uğramış C11orf46 geninin yerini alıyor. C11orf46 proteininin eksikliğinden doğan afinite boşluğu muhtemelen Semaphorin 6A proteini tarafından dolduruluyor.
Semaphorin 6A proteinin normalden fazla miktarda bulunması nöronlardaki aksonal dallanmanın yanlış şekilde gelişmesine neden oluyor. Araştırmacılar bu proteini kodlayan SEMA6A genini biraz susturarak nöronal akson dallanmasını sağlıklı seviyeye çekmeye çalıştılar. RNA kılavuzlu özel bir epigenetik düzenleme tekniği ile SEMA6A ekspresyon seviyesi normal düzeye çekildi ve nöronların akson gelişimi sağlıklı farelerdeki gibi oldu.
Araştırma ekibi kromatin modelleme ve epiegenetik düzenleme mekanizmaları ile gelişimsel hastalıkların önlenebileceğinin önünü açtı. Çalışmalar henüz emekleme aşamasında ama ileride bu tekniklerle veya epigenetiği hedef alan ilaçlar ile çok daha fazlası yapılabilir.
Hazırlayan: Çağlayan Taybaş
www.sinirbilim.org/epigenetik-duzenleme-teknigi/
