Bugün yeni bir deneysel molekülün beyin ve bilişsel işlevler üzerindeki etkisinden bahsedeceğiz. UC San Francisco’da çalışan bilim insanları fareler üstünde yeni bir ilaç denediler. ISRIB adlı bu ilaçtan birkaç doz alan farelerde yaşa bağlı beyin bilişsel gerilemeler azalmaya başladı. Aslında bu ilacın bazı etkileri daha önceden biliniyordu. Travmatik beyin hasarından aylar sonra bu ilacın belleği güçlendirdiğine dair kanıtlar literatürde mevcuttur. Down sendromunda beyin işlevlerinin güçlendirilmesinde etkilidir. Sağlıklı hayvanlarda yapılan testlerde de bazı olumlu sonuçlar alınmıştır.
1 Aralık 2020’de yayınlanan rapora göre yaşlanmış fareler ISRIB’i aldıklarında beyin ve bağışıklık hücrelerinde hızlı bir yenilenme süreci başlıyor. Hücrelerin yenilenmesi devam ederken farelerin bilişsel işlevlerinde de gözle görülür değişimler meydana geliyor. ISRIB’in aşırı hızlı bir şekilde etki göstermesi ile yaşa bağlı bilişsel bozukluklar ilk defa bu kadar hızlı ortadan kaldırılıyor. Belki bu ilaç sayesinde yaşlanma ile gelen sorunlar kalıcı olmadan geriletilebilir.
ISRIB Hücresel Stresi Engelliyor
Araştırma ekibinden Prof. Dr. Peter Walter elde ettikleri sonucun çok önemli olduğunu belirtiyor. Bu veriler sayesinde bilişsel işlev bozukluklarının kalıcı olmadığı sonucunu çıkarabiliriz. Ancak yaşlılık ile beynin yıprandığı ve hiçbir zaman gençken olduğu gibi çevik olamayacağını kabullenmemiz gerekir. Bu molekül yaşlanma ile gelen sorunlara bir çare olabilir ama mucize yaratması beklenmemelidir.
ISRIB Peter Walker’ın ekibi tarafından 2013 yılında sentezlendi. Walter çok sayıda önemli makaleye imza atan itibarlı bir bilim insanıdır. Yıllardır hücresel stres üzerinde çalışmalar yürütüyor. Ekip ISRIB ile hücresel yaşlanmayı durdurmayı ve hücre yenilenmesini hızlandırmayı amaçlıyor. ISRIB hücreye girdikten sonra hücrenin protein üretim mekanizmasını güçlendiriyor. Bu aslında hücreyi daha fazla çalışması için zorlamak değil, aksine daha rahat çalışmasını sağlayarak oluyor. Her hücrede bütünleşik stres yanıtı (integrated stress response, ISR) adı verilen bir kalite kontrol mekanizması var. Hücre strese girdiğinde bu mekanizma devreye giriyor. ISRIB (ISR inhibitör) ise bu kalite kontrol mekanizmasını durduruyor.
Kronik Stres Bilişsel İşlevleri Bozuyor
ISR’nin görevi hücreyi tehlikelere ve beklenmedik sorunlara karşı uyarmak. Örneğin bir enfeksiyon veya hücreyi rahatsız edecek başka bir durum olduğunda hemen alarma geçiyor. Fabrikadaki tüm işçilere “durun, çalışmayı kesin, bir şeyler ters gidiyor” mesajı veriyor. Bu şekilde hücrenin protein üretim bandını kesintiye uğratabiliyor. Aslında bir hücrenin sağlıklı bir şekilde çalışması için çok kritik bir öneme sahiptir. Hücre bir patojen tarafından işgal edildiğinde en önemli şey o patojeni püskürtmek ve bağışıklık hücrelerini ortama çekmek olmalıdır. Özelikle beyin gibi çok hayati bir organda hücrelerin sağlığı çok önemlidir. Ancak her şeyin bir bedeli var. Yüksek güvenlik önlemleri hücrelerin sağlıklı çalışmasını da engelleyebiliyor.
Walter ve ekibinin yaptığı araştırmalarda hücrelerdeki ISR’nin sürekli aktifleştirilmesi bilişsel işlevleri sekteye uğratıyor. Özellikle travmatik beyin hasarı almış kişilerde kronik stres yanıtı iyileşme sürecini ciddi bir biçimde baltalıyor. Farelerde yapılan araştırmalarda ISRIB tedavisinden sonra ISR mekanizması bir süre kapatılıp yeniden başlıyor. Tıpkı bilgisayarı kapatıp açmak gibi. Bilgisayarınızı günlerce açık tuttuğunuzda arka plandaki programların birikmesinden dolayı yavaşlama meydana gelir. Aynı şekilde stres yanıtının çok uzun süreli olması da hücreye zarar veriyor. ISRIB ile tetiklenen bir yeniden başlatma birkaç gün içinde etkisini gösteriyor.
Yaşa Bağlı Bilişsel Bozulmalar ISRIB İle Tedavi Edilebilir
Araştırma ekibinde yer alan doktora sonrası araştırmacı Karen Krukowski ISRIB’i uygulayacakları hayvanları su labirenti testine tabi tuttu. Bu testte fareler içi su dolu bir tankta boğulmamak için bir platformu bulma testidir. Farelerin platformun nerede olduğunu öğrenmesi ve bir sonraki denemelerinde bunu ne kadar hızlı hatırlayacakları ölçülür. Yaşlı farelerin platformun yerini öğrenmesi ve sonraki tekrarlarda bulması gençlere kıyasla daha uzun sürer. Ancak üç günlük eğitimin sonunda ISRIB almış yaşlı fareler kontrol grubundaki akranlarından daha iyi performans gösterdiler. Hatta genç fareler kadar iyi skorlar elde ettiler.
Bir sonraki süreçte ISRIB’in etkisinin ne kadar uzun sürdüğü araştırıldı. ISRIB’i alan farelerin hücreleri ne kadar süre yenileniyor ve bilişsel işlevler daha ne kadar böyle kalacak? İlk ISRIB dozundan birkaç hafta sonra araştırmacılar fareleri tekrar su labirenti testine tabi tuttular. 3 hafta sonra bile yaşlı fareler genç olanlar kadar iyi performans gösteriyordu ve kontrol grubu ile aralarında kayda değer bir fark vardı.
ISRIB’in beyinde nasıl etkili olduğunu araştırmak için bilim insanları belleğin merkezi hipokampusa odaklandılar. Hipokampus tıpkı bir postane gibi dışarıdan gelen tüm bilgileri alır ve önem sırasına göre düzenler ve kayda geçirir. Yaşa bağlı bilişsel işlevlerin gerilemesinde en önemli beyin bölgelerinden biridir. Alzheimer hastalığı, demans gibi rahatsızlıklarda ilk bozulan bölgelerden biri de hipokampustur. ISRIB’in ilk dozundan itibaren nöronal yaşlanmanın izleri kaybolmaya başlıyor. Nöronların elektriksel faaliyeti daha güçlü olup hücreler dışarıdan gelen uyaranlara karşı daha etkili yanıtlar veriyor. Zaman içinde nöronların etrafındaki hücreler olan kimyasal etkileşimi güçleniyor ve daha kararlı bağlantılar kuruyorlar. Özellikle hipokampus gibi hafızanın merkezindeki hücrelerde nöronların kendi aralarındaki iletişimi bilgilerin daha uzun süreli kaydedilmesi için çok önemlidir.
ISRIB’in hücresel yaşlanma üzerindeki etkisi gelecek araştırmaların yardımıyla klinik deneylere taşınabilir. ISR’nin kronik aktivasyonu çok sayıda nörodejeneratif hastalıkta ve yaşa bağlı bilişsel gerilemede merkezi rol oynuyor. ISR’nin kısa süreli inhibisyonu ile hücresel yaşlanmanın tetiklenmesi ve hızlanması birçok rahatsızlık için tedavi edici olabilir. Araştırmacılar demans, multipl sklerosiz, Parkinson hastalığı, Down sendromu gibi çok sayıda rahatsızlıkta bu molekülün umut verici olduğunu belirtiyor.
Hazırlayan: Çağlayan Taybaş
www.sinirbilim.org/yasa-bagli-bilissel-gerileme-ilac/
