Yeni araştırma, bazı kanser hastalarında kemoterapiye bağlı kardiyotoksisitenin nedeni olarak tümörün salgıladığı inosine ve hypoxanthine gibi püriner metabolitlerin kardiyomiyositlerde RBFOX1 kaybına yol açtığını; bu mekanizmanın tedavi öncesi risk tahmini ve kalbi koruyacak yeni ilaç hedefleri sunabileceğini gösteriyor.
Tumour initiated purinergic signalling promotes cardiomyocyte RBFOX1 degradation and cardiotoxicity from DNA damaging anticancer agents
Araştırmacılar, kemoterapi sırasında bazı hastaların kalpte kalıcı hasar geliştirmesinin arkasında tümör kaynaklı püriner sinyalleşmenin olduğunu belirledi; tümörlerin salgıladığı inosine ve hypoxanthine düzeylerinin kan örneklerinde yüksek olması, kardiyotoksisiteye yatkınlığı öngörüyor. Bu bulgu, tedavi başlamadan önce hangi hastaların daha yüksek risk taşıdığını belirlemeye yardımcı olma potansiyeline sahip.
Moleküler düzeyde çalışmada, inosine ve hypoxanthine’in kardiyomiyositlerde A2A reseptörünü aktive ederek CAMKIIδ aracılı RBFOX1 fosforilasyonu ve caspase‑1 bağımlı RBFOX1 degradasyonuna yol açtığı; RBFOX1 kaybının hücre olgunluğunu bozduğu ve mitokondriyal membran geçirgenliğini artırarak DNA hasarına karşı duyarlılığı yükselttiği gösterildi. Bu süreç, DNA hasarı veren kemoterapötiklerin kalp hücrelerinde daha kolay etki etmesine imkân tanıyor ve bunun sonucunda kalp yetmezliği riski artıyor.
Çalışma hayvan modellerinde ve insan doku örneklerinde RBFOX1 eksikliği ve apoptozom aktivasyonunun anthracyclin kaynaklı kardiyotoksisite ile ilişkili olduğu görüldü; bu, mekanizmanın klinik geçerliliğini destekliyor. Araştırma ekibi, inosine ve hypoxanthine düzeylerini düzenleyebilecek veya RBFOX1 korumasını sağlayabilecek hedeflere yönelik ilaç geliştirme çalışmalarına başladıklarını ve bunların hem kalbi koruyup hem de tümör büyümesini yavaşlatma potansiyeli taşıdığını bildiriyor.
Uzmanlar, bulgunun hastaların kemoterapi planlamasında kişiselleştirmeye gidilmesi için bir yol açtığını ve gelecekte kemoterapi öncesi kan tabanlı biyobelirteç ölçümleriyle kardiyotoksisite riskinin azaltılabileceğini söylüyor. Araştırmacılar ayrıca mekanizmanın farklı kanser türlerinde doğrulanması ve güvenli, etkilenen hedeflere yönelik klinik çalışmaların başlatılması gerektiğini vurguluyorlar.
Bu çalışma, kemoterapinin etkinliğini korurken kalbi korumaya yönelik yeni stratejiler geliştirme fırsatı sunuyor; tedavi öncesi risk tayini ve tümör kaynaklı püriner sinyalleşmeyi hedef alan tedaviler, hem hasta güvenliğini artırabilir hem de onkolojik sonuçları iyileştirebilir.
Takip eden çalışmalar, biomarker doğrulama, hedefe yönelik inhibitörlerin preklinik geliştirilmesi ve insan çalışmaları için protokollerin hazırlanması olacak; bu adımların başarısı, gelecekte kemoterapi sırasında görülen kalp hasarının önemli ölçüde azaltılmasına yol açabilir.
