Türk Toraks Derneği (TTD), Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (KLİMİK) ve Halk Sağlığı Uzmanları Derneği (HASUDER) Ortak “COVID-19 Tedavisinde Kullanılan Antiviral İlaç Molnupiravir (Covinavir) ile İlgili Görüş Notu”
COVID-19 aşılarına erişim ve uygulama konusunda yaşanan sorunlar, koruyucu önlemlerin gevşetilmesi nedeniyle COVID-19 pandemisi dünya genelinde devam etmektedir. Salgın sürecinde COVID-19 hastalarını tedavi edebilmek amacıyla antiviral ilaç çalışmaları da hız kazanmıştır. Daha önce SARS ve MERS coronavirus, mevsimsel/pandemik influenza virüslerine karşı in vitro etkiniği gösterilmiş olan Molnupravir, SARS-CoV-2 enfeksiyon tedavisinde kullanılmak üzere Merck (MSD) ve Ridgeback Biyoterapötik ortaklığı tarafından üretilmeye başlanmıştır. SARS-CoV-2’nin RNA polimerazında çoklu mutasyonlar yoluyla, RNA replikasyonunu önleyerek etki göstermektedir. Oral yol ile beş gün, günde iki kez 800 mg dozda kullanılmaktadır (1,2).
Molnupiravir ile yapılan çalışmada etkin doz ile 3. günde virüs izolasyonu %16,7’den %1,9’a gerilemiştir. Faz II-III çalışmaları hastanede yatan ve ayaktan tedavi edilen hastalar olmak üzere iki kolda gerçekleştirilmiş, yatan hasta grubunda klinik yarar gözlenmediği için bu kolda çalışma sonlandırılmıştır (1). Ayaktan hasta grubunda 1433 hastadan elde edilen sonuçlarına göre; Molnupiravir’in özellikle hafif ve orta şiddette COVID-19 hastalığı olan, ağır hastalığa ilerleme riski taşıyan (ileri yaş, DM, kardiyak hastalık, obezite gibi) hasta gruplarında uygulandığında hastane yatış gereksinimi ve ölüm riskini %30 azalttığı raporlanmıştır. Kötüleşme riskindeki bu azalmanın, semptomların başlama zamanı, SARS-CoV-2 varyantları (gamma, delta, mu) ve altta yatan risk faktörlerinden bağımsız olduğu saptanmıştır (3-5).
Varyantlar üzerinde etkinlik: Molnupiravir’in, SARS-CoV-2’nin Omicron dahil tüm varyantlarında benzer in vitro etkinlik gösterdiği görülmüştür (6,7).
Yan etkiler: Yapılan çalışmalara göre COVID-19 hastalarında Molnupiravir iyi tolere edilmiş, günde iki kez 800 mg kullanımda doz kısıtlayıcı herhangi bir yan etki görülmemiş, yan etki sıklığı plasebo gruplarına benzer düzeyde bulunmuştur. Diyare (%3), bulantı (%2), baş dönmesi (%1), baş ağrısı (%1) en sık bildirilen yan etkilerdir (1-5).
Molnupiravir aktif metaboliti NHC-5’Trifosfat’ın in vitro memeli hücrelerinde oluşturduğu mutajenik özelliği nedeniyle kullanan kişide teratojenik, mutasyonlara neden olabileceği, eklem ve kas dokusuna zarar verebileceği bildirilmektedir. Bu nedenle Molnupiravir’in gebelerde ve etkili kontrasepsiyon kullanmayan gebelik çağındaki kadınlarda, çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Emziren annelerde de ilacın kullanımı süresince ve kullanımından 4 gün sonrasına kadar emzirmeye ara verilmesi vurgulanmaktadır (9).
İlacın uluslararası kabulü ve kullanımı: Birleşik Krallık’ta, Molnupiravir kullanımı 4 Kasım 2021’de acil onay almıştır. Hafif ve orta şiddette erişkin COVID-19 hastalarında, ağır hastalık riski bulunuyorsa ilacın kullanımı önerilmiştir. Birleşik Krallığın ardından ilaç ABD, Japonya ve birçok Avrupa Birliği ülkesinde acil kullanım onayı almıştır (9-11). Dünya Sağlık Örgütü 3 Mart 2022 de önerilen gruplarda Molnupravir kullanımını tedavi seçeneği olarak onaylamıştır (12).
Birleşik Krallık’ta ilacın kullanılması önerilen risk grupları: Aşı uygulanmış olsa bile yeterli immün yanıt oluşturmama riski olan bağışıklığı baskılanmış bireyler, 75 yaş ve üzerinde aşılanmamış bireyler ve 65 yaş üstü ve en az bir risk faktörü bulunan hastalardır (14). Bu risk faktörleri şu şekilde tanımlanmıştır: Down sendromu, nörolojik hastalıklar (multiple skleroz, motor nöron hastalıkları, Huntington hastalığı, myastenia gravis), orak hücreli anemi, HIV veya AIDS, kronik böbrek hastalığı (evre 4, 5), maligniteler, son 12 ay içinde kemoterapi, son 6 ay içinde radyoterapi, organ transplantasyonu, siroz gibi ağır karaciğer hastalığı, otoimmün veya inflamatuvar hastalıklar (RA, inflamatuvar bağırsak hastalığı), immünsupresif tedavi altında olmak (10).
Molnupiravir’in Birleşik Krallık’ta etkinlik ve güvenlik ile ilgili araştırması, AGILE platformunda gerçek yaşam çalışması olarak devam etmektedir. Ev içi temasta COVID-19 profilaksisi etkinliği ve yeni hastane yatışı olan COVID-19 hastalarında ilacın etkinliği ve güvenliği ile ilgili çalışmalar sürmektedir (4).
Ülkemizde Molnupiravir kullanımı: 12 Şubat 2022’de yayınlanan T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 rehberi ile kullanıma girmiştir. Buna göre PCR ile kesin tanısı olan, hafif-orta seyirli, semptomlarının ilk 5 gününde olan ve ağır COVID-19’a ilerleme açısından yüksek riskli olan erişkin (≥18 yaş) COVID-19 hastalarında, aşılama durumuna bakılmaksızın kullanılması önerilmektedir. Tanımlanan yüksek risk grupları şunlardır: ileri (>65) yaş, primer immün yetmezlikler, son 1 yılda kemoterapi uygulanmış kanser, son 6 ayda radyoterapi, solid organ nakli, kemik iliği nakli, AIDS (CD4<200), son bir yılda içerisinde Rituksimab tedavisi uygulanmış olması (13).
Molnupiravir kullanım dozu ve tedavi süresi: Ağız yolu ile 2x800mg/gün olacak şekilde toplam 5 gündür. Ev koşullarında kullanılabilir. İlaç hastaya filyasyon ekiplerince iletilmektedir. Tedavi sürecinde özel bir takip gerekmemektedir. İshal, kusma, baş dönmesi, baş ağrısı yanısıra herhangi farklı bir yan etki gelişmesi durumunda filyasyon ekipleri bilgilendirilmelidir. Gerek görüldüğünde hasta hastaneye yönlendirilmelidir.
Özetle;
1) Molnupiravir’in etkinlik ve güvenliği ile ilgili çalışmalar devam ederken, mutajenik etkisi nedeniyle, sadece ağır hastalık gelişme riski taşıyan hafif-orta seyirli COVID hastalarında kullanılması gereklidir. İlaç yan etkileri açısından hastalar titizlikle izlenmelidir.
2) İlaç kullanım endikasyonunun Faz araştırmaları da dikkate alarak KBY, KOAH, DM gibi kronik hastalıkları kapsayacak şekilde ilerleyen zamanda genişletilmesi uygun olacaktır.
3) Ülkemizde tedavi çeşitliliği ve başarısını artırmak adına, şu an elimizde tek antiviral olan Molnupiravir yanısıra Paxlovid ilacının de temini ve Sotrovimab gibi monoklonal antikor tedavilerinin de ülkemizde belirli endikasyonlar dahilinde ulaşılabilir hale gelmesi tedavi başarısı açısından önemlidir.
Türk Toraks Derneği Başkanı (Prof. Dr. Oya İtil)
Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği Başkanı (Prof. Dr. Serap Şimşek Yavuz)
Halk Sağlığı Uzmanları Derneği Başkanı (Prof. Dr. Bülent Kılıç)
Kaynaklar
- https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-progress-of-clinical-development-program-for-molnupiravir-an-investigational-oral-therapeutic-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-covid-19/
- https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-results-from-move-out-study-of-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-in-at-risk-adults-with-mild-to-moderate-covid-19/
- Merck and Ridgeback’s investigational oral antiviral molnupiravir reduced the risk of hospitalization or death by approximately 50 percent compared to placebo for patients with mild or moderate COVID-19 in positive interim analysis of phase 3 study. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/
- Caraco Y, Crofoot GE, Moncada PA, et al. Phase 2/3 trial of molnupiravir for treatment of Covid-19 in nonhospitalized adults. NEJM Evid. 2021. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100043.
- Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients. N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMo a2116044
- Takashita E, Kinoshita N, Yamayoshi S,et al. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Covid-19 Omicron Variant. N Engl J Med. 2022 Jan 26:NEJMc2119407. doi: 10.1056/NEJMc2119407. Epub ahead of print.
- Rosales R, McGovern BL, Rodriguez ML, et al. Nirmatrelvir, molnupiravir, and remdesivir maintain potent in vitro activity against the SARS-CoV-2 omicron variant. bioRxiv. 2022.
- Ajayi AAL. Drugs Shown to Inhibit SARS-CoV-2 in COVID-19 Disease: Comparative Basic and Clinical Pharmacology of Molnupiravir and Ivermectin. Austin J Pharmacol Ther. 2021; 9(5).1149.
- Merck Sharp & Dohme (UK) Limited. Lagevrio 200 mg hard capsules: UK prescribing information. 2021. https://products.mhra. gov.uk/. Accessed 14 Jan 2022.
- Statement on Patient Prioritization for Outpatient Therapies | COVID-19 Treatment Guidelines (nih.gov)
- Underlying Medical Conditions Associated with Higher Risk for Severe COVID-19: Information for Healthcare Professionals | CDC
- https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379
- T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 (SARS-CoV-2 Enfeksiyonu) Erişkin Hasta Tedavisi, 12 Şubat 2022, Ankara.
