Peptideinler Tanımlandı, Ewing Sarkomu Aşısı Erken Aşama Klinik Deneyde
Yıllarca “çöp DNA” olarak görülen genom bölgelerinin, hücrelerde daha önce fark edilmemiş çok sayıda küçük protein benzeri molekül üretebildiği gösteriliyor. Nature’da 6 Mayıs 2026’da yayımlanan ve 60’tan fazla araştırmacının imzasını taşıyan TransCODE Konsorsiyumu çalışması, bu moleküller için “peptidein” adlı yeni bir sınıflandırma tanımladı. BBC Science Focus’ta 27 Eylül 2026’da yayımlanan haber-röportaj yazısı ise bulguların kanser aşısı ve tanı-tedavi yaklaşımlarına olası yansımalarını aktarıyor. Bu haberde her iki kaynak ile konuyla ilgili 2025 tarihli bir derleme birlikte değerlendirildi.
“Karanlık DNA” Nasıl Ortaya Çıktı?
BBC Science Focus’un anlatımına göre hikâye, yaklaşık 25 yıl önce insan genomunun çözümlenmesine dayanıyor. Araştırmacılar o dönemde genom projesinin kaç gen bulacağı üzerine “GeneSweep” adlı bir bahis düzenledi. Sonuçta insan genomunda yaklaşık 20 bin protein kodlayan gen bulundu. Ancak yaklaşık üç milyar harfli genetik kodun %99’u protein kodlamıyordu. Bu bölgelerin bir kısmı “çöp DNA” olarak adlandırıldı.
Sonraki gözlemler bu tabloyu değiştirdi:
- 2001’de Prof. Ikuo Nishimoto (Keio Üniversitesi) ve ekibi, yalnızca 24 aminoasitten oluşan humanin adlı küçük proteini keşfetti.
- Altı yıl sonra meyve sineklerinde 33 aminoasitten kısa “tarsal-less” proteini bulundu. Bu molekül olmadığında sineklerin solunum sistemi ve dış vücut yapılarında gelişim bozuklukları ortaya çıkıyor.
- Université de Sherbrooke’den biyokimyacı Dr. Marie Brunet, ALS ile ilişkilendirilen FUS geninin içinde, daha küçük ikinci bir genin bulunduğunu ve önceden bilinmeyen ikinci bir proteini kodladığını gösterdi. Yani tek bir DNA bölgesi iki farklı protein üretebiliyor. Bu durum, okullarda hâlâ öğretilen “bir gen, bir protein” anlayışıyla çelişiyor.
- 2009’da Prof. Jonathan Weissman ve Prof. Nicholas Ingolia’nın (Kaliforniya Üniversitesi San Francisco) geliştirdiği ribozom profilleme yöntemi, ribozomların genomda beklenmedik binlerce bölgeden talimat okuduğunu gösterdi.
Bu moleküller “karanlık proteinler”, “hayalet proteinler”, “mikroproteinler”, “alternatif proteinler” ve “küçük ORF’ler” gibi farklı adlarla anıldı. Araştırmacılar sonunda “peptidein” terimi üzerinde uzlaştı.
Nature Çalışması: Ne Yapıldı, Ne Bulundu?
TransCODE Konsorsiyumu 2022’de, kodlamayan açık okuma çerçeveleri (ncORF) ve bunların kodladığı mikroproteinlerin referans anotasyonu için standartlar belirlemek amacıyla kuruldu. Makale, konsorsiyumun GENCODE, PeptideAtlas, HUPO-HPP ve HUPO-HIPP projeleriyle çok kurumlu iş birliğini yansıtıyor. Çalışmanın liderliğini, Sebastiaan van Heesch (Prinses Máxima Pediatrik Onkoloji Merkezi ve Oncode Enstitüsü), John Prensner (Michigan Üniversitesi) ve Robert Moritz üstlendi.
Temel bulgular:
- GENCODE tarafından desteklenen 7.264 ncORF, 95.520 proteomik deneyin büyük ölçekli analizinde tarandı. Bu bölgelerin yaklaşık %25’i saptanabilir peptitler üretti.
- Geleneksel (tripsin ile parçalanmış) kütle spektrometrisi verilerinde 484 peptit, 183 ncORF’ye (yaklaşık %2,5) eşlendi.
- İnsan lökosit antijeni (HLA) verilerinde ise 3.116 peptit, 7.264 ncORF’nin 1.785’ine (%24,6) eşlendi. Bu peptitlerin %94,3’ü yalnızca HLA sınıf I tarafından sunuluyordu.
- Evrimsel analiz için geliştirilen ORBL yöntemiyle 7.264 ncORF’nin 2.211’i (%30,4) evrimsel kısıtlama gösterdi. Beklenen oran %10’du. Amino asit düzeyinde korunum ise yalnızca 143 ncORF’de (%2,0) belirgindi.
- Bilinen 50 aminoasitten kısa proteinlerin yalnızca 36’da 2’si (%5,6), proteinlerin doğrulanmasında kullanılan HUPO-HPP ölçütlerini karşılıyor. Bu, mikroproteinlerin geleneksel yöntemlerle saptanmasının neden zor olduğunu gösteriyor.
Makale, peptidein kavramını “deneysel olarak doğrulanmış RNA çevirisi ve protein sentezi bulunan, ancak mevcut verilerin geleneksel protein kodlayan gen statüsünü öne sürmeye yetmediği ORF” olarak tanımlıyor. İlk aşamada 121 peptidein anotasyonu yapıldı. GENCODE, UniProtKB, HGNC, RefSeq ve HUPO-HPP anotasyon projeleri, işlevi gösterilemeyen veya çıkarsanamayan mikroproteinleri peptidein olarak sınıflandırmaya karar verdi. Ayrıntılı anotasyon yönergeleri ise hazırlanıyor.
Bazı ncORF’ler ise protein kodlayan gen statüsüne yükseltildi. Uygun sayılan 15 “1A kademesi” adaydan üçü (CYP27B1, ERVH48-1 ve PIDD1 genlerindeki ncORF’ler) GENCODE tarafından protein kodlayan gen olarak anotasyona alındı. Ayrıca GMCL1 genindeki bir ncORF de (c2riboseqorf47), fonksiyonel genomik, evrimsel analiz ve immünopeptidomik verilerin birleştirilmesiyle protein kodlayan gen olarak anotasyona alındı.
Science Focus, konsorsiyumun çalışmasını “7 binden fazla bölgenin incelendiği, yaklaşık dörtte birinin peptidein ürettiğine dair kanıt bulunan” çalışma olarak özetliyor ve bunun yaklaşık 1.700 molekül anlamına gelebileceğini belirtiyor. Aynı yazıya göre konsorsiyum, bunlardan en az 50’sinin hücrelerin günlük işleyişinde önemli roller üstlenebileceğini düşünüyor. Geri kalanların ne yaptığı bilinmiyor.
Peptidein Nedir?
Science Focus’a göre “peptidein”, peptit ile protein sözcüklerinin birleşimi. Terim, çoğu peptit ile protein arasında kalan bu molekülleri tanımlıyor. John Prensner terimi “kasıtlı olarak muğlak bir şemsiye terim” olarak niteliyor. Geleneksel olarak bir molekülün protein sayılması için işlevinin gösterilmesi gerekiyor. Bu nedenle peptidein, geçici bir tanım olarak kullanılıyor. İşlevi kanıtlanan molekül ise mikroprotein olarak sınıflandırılabiliyor.
Nature makalesi ise peptideinlerin, hücresel stresin veya hatalı ribozom çevirisinin geçici ürünlerini de kapsayabileceğini belirtiyor. Science Focus da bazılarının hücrenin protein üretim sisteminin işlevsiz yan ürünleri olabileceğini, kısa süre sonra parçalanabileceğini ve bazılarının ribozom işleyişini düzenleyen “yem” görevi görebileceğini aktarıyor.
OLMALINC Örneği: Kanser Hücreleri İçin Kritik Bir Peptidein
Nature makalesinde ayrıntılı incelenen örnek, OLMALINC uzun kodlamayan RNA’sındaki 123 aminoasitlik bir peptidein. CRISPR tabanlı taramalarda 51 ncORF “tüm hücreler için temel (pan-esansiyel)” bir gen-devre dışı bırakma imzası gösterdi. Bunlardan altısı, kodladıkları mikroproteinlere ait HLA peptit kanıtıyla peptidein veya protein kodlayan gen adayı olarak nitelendirildi.
Bu peptideinin 485’ten fazla hücre hattında devre dışı bırakılması, 415 hücre modelinde (%85,6) canlılık kaybına yol açtı. OLMALINC’in susturulmasının ardından peptidein kodlayan bölgenin yeniden ifade edilmesi bu canlılık kaybını düzeltti; bu, ORF’ye özgü bir işlevi işaret ediyor. Ancak yazarlar, normal fizyolojide işlevine dair net kanıt bulunmadığı ve kanıtların yalnızca dönüştürülmüş hücre hatları veya kanserle sınırlı kaldığı için bu molekülün hâlâ peptidein olarak anotasyonlandığını vurguluyor.
Kanser Aşıları İçin Potansiyel
BBC Science Focus’a göre peptideinler sağlıklı insan hücrelerinde bulunduğu gibi hastalıklı hücrelerde de görülüyor. Kanser hücrelerinde bu moleküllerin çok sayıda olduğu, bazı kanser türlerinin de onlara bağımlı olabileceği belirtiliyor. Prensner ve meslektaşlarının çalışmalarında, peptideinleri kodlayan karanlık DNA bölgeleri devre dışı bırakıldığında hücreler büyümeyi bıraktı. Bu durum laboratuvarda yetiştirilen meme, prostat, kolorektal ve beyin kanseri hücrelerinde gözlendi.
Bir diğer önemli nokta, HLA sistemi. HLA, hücre içindeki proteinlerin parçalarını hücre yüzeyinde sergileyerek bağışıklık sistemine “içeriden bir görüntü” sunuyor. Nature makalesi de, peptideinlerden gelen peptit parçalarının HLA sınıf I ile sunulduğunu gösteriyor. Yazarlar, kanserle sınırlı ve HLA ile sunulan gizli antijenlerin immünoterapi ile hedeflenebilirliğini ayrıca vurguluyor. Nature’ın tartışma bölümüne göre bazı peptideinler, normal biyolojide fizyolojik bir temeli olmasa bile, kanser immünoterapisinde hedeflenerek doğrudan biyomedikal önem taşıyabilir.
Ewing sarkomu aşısı: Science Focus’un aktardığına göre van Heesch, bu yaklaşıma dayanan bir aşıyı Ewing sarkomu için tasarladı. Ewing sarkomu, çoğunlukla kemikleri etkileyen nadir ve agresif bir kanser. Avrupa’da her yıl yaklaşık 600 genç bu tanıyı alıyor. Tedavide genellikle yoğun kemoterapi, cerrahi ve radyoterapi uygulanıyor; bu yaklaşımlar sağlıklı hücreleri de etkileyerek yaşam kalitesini ciddi biçimde etkileyebilen yan etkilere yol açıyor.
Ewing sarkomu hücrelerinin yüzeyinde çok sayıda farklı peptidein parçası bulunuyor. Aşı, bu parçaların mümkün olduğunca çoğunu bağışıklık sistemine göstermek üzere tasarlandı. Van Heesch, moleküllerin çok küçük olmasının tek bir aşıya çok sayıda molekül eklenmesini mümkün kıldığını söylüyor. Aşı şu anda erken aşama bir klinik deneyde test ediliyor. Fight Kids Cancer tarafından finanse edilen ve Paris’teki Institut Curie ile Heidelberg Üniversite Hastanesi Çocuk ve Ergen Tıbbı Merkezi’nin iş birliğiyle yürütülen çalışmada 45’e kadar Ewing sarkomu hastasının tedaviyi alması planlanıyor. Sonuçlar olumlu olursa daha büyük deneylere geçilecek. Van Heesch “çok umut verici görünüyor” diyor ve klinik etkinin ortaya konması için daha kapsamlı çalışmalar gerektiğini vurguluyor. Yazıda, peptideinlerin kalp hastalıkları ve nörodejenerasyonda da yeni tedavi ve tanı yöntemlerine katkı sağlayabileceği belirtiliyor.
Diğer Hastalık Alanlarında Ne Söyleniyor?
Science Focus’a göre humanin, özellikle Alzheimer hastalığı bağlamında hücreleri stres ve hücre ölümünden koruyabiliyor.
Konuyla ilgili 2025’te WIREs Mechanisms of Disease’te yayımlanan bir derleme de (Rajinikanth N, Chauhan R, Prabakaran S) alanın daha geniş çerçevesini sunuyor. Özetine göre kodlamayan bölgelerden kaynaklanan “kanonik olmayan proteinler”, uzun kodlamayan RNA’lardan, dairesel RNA’lardan ve alternatif açık okuma çerçevelerinden türeyen proteinleri kapsıyor. Ribozom profilleme, kütle spektrometrisi ve proteogenomik alanındaki gelişmeler bu proteinlerin kritik hücresel süreçlerdeki rolünü ortaya koydu. Derleme, bu proteinlerin kanser, nörolojik hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar ve enfeksiyon hastalıklarındaki rollerini inceliyor ve bunların yeni biyobelirteçler ile tedavi hedefleri olma potansiyelini vurguluyor. Ayrıca özellikle yakın zamanda evrimleşmiş proteinleri tanımlama ve karakterize etmedeki zorluklara ve kanser immünoterapisi ile neoantijen kaynakları gibi ilaç keşfi çıkarımlarına değiniyor.
Evrimde “Geleceğin Proteinleri” Olabilirler mi?
Science Focus’a göre insan proteinlerinin çoğunun yakın akraba türlerde benzer karşılıkları var. Peptideinlerde ise durum farklı; benzer versiyonları diğer türlerde görünmüyor. Van Heesch insan, sıçan ve fare kalp dokusunu karşılaştırdığında bu moleküllerin “tamamen farklı bir manzara” sergilediğini, bunun evrimin beklenenden daha dinamik olabileceğine işaret ettiğini söylüyor. Yazıya göre bazı peptideinler geçici evrimsel deneyler olabilir; bazıları ise zamanla kalıcı proteinlere dönüşebilir. Brunet’in ifadesiyle bunlar “geleceğin kanonik proteinleri” olabilir. Nature makalesi ise evrimsel kısıtlama bulgularının yaygın olduğunu ve peptit gözlemiyle ilişkili olduğunu bildiriyor.
Sınırlılıklar ve Açık Sorular
Nature makalesi dört sınırlılığı sıralıyor:
- Örnek türü: STK11, ZNF219 ve CIRBP’deki ncORF’lerde birden fazla tripsinli peptit bulunmasına rağmen, tüm destekleyici peptitler kanser örneklerinden veya ölümsüzleştirilmiş hücre hatlarından geldiği için bunlar peptidein olarak kalıyor. Konuyla ilgili verilerin %66,9’u (3,53 milyar MS2 spektrumun 2,36 milyarı) kanser dokusu veya kanser hücre hatlarından oluşuyor.
- Yöntem: Çalışma veriye bağımlı edinim kütle spektrometrisine odaklandı.
- Ölçeklenebilirlik: Binlerce adayın manuel incelenmesi çoğu araştırmacı için mümkün değil.
- ORBL analizinin sınırları.
Yazarlar ayrıca alanın yanıtlaması gereken yedi soru belirledi. Bunlar arasında HUPO-HPP protein doğrulama kılavuzlarının mikroproteinler için uygunluğu, HLA immünopeptidomiğinin protein kodlayan gen kanıtı olarak kullanılıp kullanılamayacağı ve kanser örneklerinden elde edilen peptitlerin gen anotasyonunu destekleyip desteklemeyeceği yer alıyor. Tüm ncORF’ler, peptitler ve spektrumlar PeptideAtlas üzerinden kamuya açık.
Ewing sarkomu aşısının klinik etkisinin henüz bilinmediğini, çalışmanın erken aşamada olduğunu ve 45’e kadar hastayı kapsadığını belirtmekte fayda var.
Kaynaklar:
- Deutsch EW, Kok LW, Mudge JM, Valls CF, Jungreis I ve ark. Expanding the human proteome with microproteins and peptideins. Nature. 2026;654(8119):813–825. DOI: 10.1038/s41586-026-10459-x. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10459-x
- Pilcher H. ‘Discovery of the century’: Experts have found secret DNA that could unlock a cancer vaccine. BBC Science Focus Magazine. 27 Eylül 2026. https://www.sciencefocus.com/the-human-body/dark-dna-peptideins
- Rajinikanth N, Chauhan R, Prabakaran S. Harnessing Noncanonical Proteins for Next-Generation Drug Discovery and Diagnosis. WIREs Mechanisms of Disease. 2025;17(3):e70001. DOI: 10.1002/wsbm.70001. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12109379/
WinAlly.com; Tıp, Sağlık, Eczacılık ve İlaç Sektörü profesyonellerine yönelik kamu yararına sektörel bilgi, haber ve içerik sunmaktadır. Sitemizde yer alan içerikler kesinlikle tıbbi teşhis, tedavi veya doktor tavsiyesi yerine geçmez. Doğabilecek olası hukuki, klinik veya idari problemlerden WinAlly.com sorumlu tutulamaz. Tıbbi konularda lütfen bir hekime başvurunuz
