Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi araştırmacıları, pankreas kanal adenokarsinomu (PDAC) hastalarında uzun ömürlü, işlevsel CD8+ T hücreleri üreten ve hastalığın tekrarlamasını geciktirme potansiyeline sahip RNA neoantijen aşıları geliştirdiklerini duyurdular.
The Lancet / RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer
Kanser aşıları için temel bir zorluk, tümör antijenlerine özgü uzun ömürlü işlevsel T hücreleri üretmektir. Burada, somatik mutasyondan türetilen neoantijenlere karşı mRNA-lipoplex aşılarının, az sayıda mutasyona sahip ölümcül bir kanser olan pankreas duktal adenokarsinomunda (PDAC) bu zorluğu çözebileceğini bulduk.
PDAC, sınırlı tedavi seçenekleri ve düşük mutasyon yükü nedeniyle ölümcül bir kanser türüdür. T hücreleri, kanser gibi zararlı dış patojenleri ve mutasyona uğramış vücut hücrelerini yok ederek bağışıklık sisteminin savunma mekanizmasını oluşturur. Tümör hücrelerindeki mutasyonlar, normal hücrelerde bulunmayan ve neoantijen olarak adlandırılan yeni proteinler üretebilir. Neoantijenler, ana histouyumluluk kompleksi (MHC) molekülleri aracılığıyla bağışıklık sistemine tümör hücrelerinin vücuda ait olmayan yabancı hücreler olduğunu bildirir. Ancak PDAC’nin düşük mutasyon yükü nedeniyle az sayıda neoantijen üretilmekte, bu da T hücrelerinin tümörleri kendi hücrelerinden ayırt etmesini zorlaştırmaktadır.
Geleneksel kanser aşıları, tümöre özgü kalıcı T hücresi tepkileri oluşturmakta zorluk yaşarken, bu yeni çalışma RNA neoantijen aşılarının gecikmiş PDAC tekrarıyla ilişkili uzun vadeli işlevsel T hücrelerini indükleyip indükleyemeyeceğini değerlendirmektedir. Nature dergisinde yayımlanan “RNA neoantijen aşıları pankreas kanserinde uzun ömürlü CD8+ T hücrelerini hazırlıyor” başlıklı Faz I denemesinde, araştırmacılar 20’ye kadar neoantijen kodlayan kişiselleştirilmiş bir mRNA-lipoplex aşısı olan otojen cevumeran’ı cerrahi, atezolizumab ve kemoterapi (mFOLFIRINOX) ile birlikte değerlendirdi.
Çalışmaya, rezeke edilebilir PDAC tanısı konmuş 16 hasta dahil edildi. Bu hastalara ameliyat sonrası otojen cevumeran ve tek doz atezolizumab uygulanarak 12 döngü modifiye FOLFIRINOX kemoterapisi ve aşı desteği verildi. Araştırmacılar, aşı kaynaklı T hücre yanıtlarını ex vivo IFNγ ELISpot analizleri, T hücre reseptörü (TCR) dizilemesi ve uzunlamasına kan ve doku analizleri kullanarak 3,2 yıllık medyan takip süresince değerlendirdi.
Aşılanan 16 hastanın 8’inde güçlü neoantijen-spesifik CD8+ T hücre tepkileri gelişti. Yanıt veren olarak adlandırılan bu hastalar, çalışma süresince daha az kanser tekrarı yaşadı. Yanıt veren hastaların tekrarlama süresi belirlenemedi çünkü çoğu hasta çalışmanın sonuna kadar hastalığın nüksetmediği görüldü. Buna karşın, yanıt vermeyen hastalarda medyan tekrarlama süresi 13,4 ay olarak kaydedildi.
Dizileme tabanlı CloneTrack aracı, yanıt veren hastalarda 79 aşı kaynaklı CD8+ T hücre klonu tanımladı. Hazırlama dozları sırasında oluşturulan klonlar, ortalama 100 kat genişleme ile altı veya daha az dozdan sonra zirve genişlemeye ulaştı. Aşı kaynaklı CD8+ T hücre klonları, ortalama 7,7 yıllık tahmini yaşam süresiyle uzun vadeli kalıcılık gösterdi ve bu klonların %86’sı yaklaşık 3 yıl boyunca belirgin sıklıkta kalıcı oldu. Yaklaşık %20’sinin ise on yıllarca kalıcı olabileceği ve potansiyel olarak konakçıdan daha uzun süre yaşayabileceği tahmin edilmektedir.
Aşı kaynaklı T hücreleri, proliferatif durumdan efektör duruma geçerek doku yerleşik hafıza benzeri (TRM benzeri) hücreler olarak stabilize oldu ve sitotoksik işlevlerini yıllarca korudu. Bu hücreler, aşılamadan 3,6 yıl sonra in vitro ortamda yeniden meydan okumaya maruz kaldığında neoantijene özgü efektör işlevini korudu.
Tekrarlayan tümörlü hastalarda, aşı hedefli kanser klonlarında seçici bir kayıp gözlendi ve bu durum tümör heterojenliği ile klonal kaçış mekanizmalarının ele alınması gerektiğini ortaya koydu. Adjuvan mRNA-lipoplex neoantijen aşılarının, tedaviye en dirençli kanserlerden biri olan PDAC’de (ameliyat sonrası) kalıcı, işlevsel bağışıklık yanıtları oluşturma potansiyeli gösterdiği belirtilmiştir. Bu bulgular, PDAC dışındaki kanser türlerinde de benzer aşı yaklaşımlarının değerlendirilebileceğini göstermektedir.
Ancak, bu sonuçların doğrulanması için daha geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, yanıt oranlarını artırmak ve klonal kaçışı azaltmak amacıyla daha fazla araştırmaya gereksinim vardır.
