BİYOLOJİK/ BİYOTEKNOLOJİK İLAÇ ÜRETİM TESİSLERİ VE AR-GE LABORATUVARLARINDA STANDARDİZASYONUN DEĞERLENDİRMESİ,
BİYOBENZER İLAÇLARDA RUHSATLANDIRMA SÜREÇ KISALTMA YAKLAŞIMLARI.
Ülkemizde biyolojik / biyoteknolojik (eşdeğer) ilaç üretimi ve Ar-Ge Laboratuvar çalışmalarının başlangıcı henüz çok yenidir. Buna rağmen bu hususlarda çok ciddi mesafeler alındığını memnuniyetle ifade edebiliriz. Bu gerçek, ilaç sektörümüzün tarihi geçmişi/deneyimi, küresel düzeyde başarıları ve yeniliklere kolayca adapte olabilmesinden kaynaklanmaktadır.
Bu bağlamda küresel boyutta salgın ve benzeri büyük kriz olasılıkları da dikkate alındığında; yenilikçi- orijinal biyoteknolojik ilaçların araştırma -geliştirme ve üretimi Ülkemiz için stratejik bir önem taşımaktadır.
Bununla birlikte “biyolojik / biyoteknolojik ilaç üretim ve Ar-Ge Laboratuvar çalışmalarının, klasik ilaç uygulamalarından oldukça farklı ve komplike bir yapı arz ettiği malumunuzdur. Bu durum ise alt yapı standartları belirlenmiş, sonuç odaklı hazırlık çalışmalarını gerektirmektedir. GMP Kılavuzu bu hususta birincil rehberdir.
Söz konusu hazırlık çalışmaları iki aşamada değerlendirilmelidir :
1- “Biyolojik / biyoteknolojik ilaç üretim tesisleri ve Ar-Ge Laboratuvarı”nın uygun alt yapı dizaynı ve donanımı,
2- “Biyolojik / Biyoteknolojik ilaç üretim tesisleri ve Ar-Ge Laboratuvarları”nda cihaz- ekipman donanımı.
A– Sektör tarafından yerine getirilmesi gereken hususlar ;
- a) Kurumsal yapılanmanın sağlanması,
- b) Mevzuata uygun üretim tesisi, Ar-Ge Lab. kurulumu (fiziki mekan,cihaz-ekipman donanımı)
- c) Güncel teknolojik iş birlikleri ve teknoloji transferlerinin gerçekleştirilmesi,
- d) Amaca uygun nitelik ve nicelikte personel istihdamı ve sürdürülebilirliği,
- e) Güçlü bir kalite sistemi ve sürdürülebilirliği,
- f) Güncel mevzuata uyum ve sürdürülebilirlik kapsamında standartların geliştirilmesi ve izlemi,
B– Resmi Otorite tarafından desteklenmesi gereken hususlar;
- a) Kamu-Üniversite-Sektör iş birliğinin etkinlikle uygulanabilmesine yönelik organizasyon,
- a) Finans desteği,
- b) Mevzuata uyum desteği,
- c) Bürokratik işlemlerin kısaltılmasına yönelik sürecin koordinasyonu,
- d) Personel alt yapısı desteği,
Biyolojik / biyoteknolojik ilaç üretimine özel personel yetiştirilmelidir. Mevcut personelden uygun olanların ise adaptasyon eğitimleri sağlanmalıdır. Günümüzde ilaç eğitiminin Eczacılık Fakültelerinde verildiği dikkate alındığında, biyolojik ve biyoteknolojik ilaç üretimine yönelik lisans, yüksek lisans ve doktora seviyesinde eğitimlerin de ağırlıklı olarak Eczacılık Fakültelerinde verilmesi yerinde olacaktır. Bunun için öncelikle alt yapısı uygun, gelişmiş Eczacılık Fakültelerinin görevlendirilmesi ve pilot eğitim çalışmalarında hedeflerin belirlenmesi uygun olacaktır. Bu çalışmalara paralel olarak öğretim üyelerinin tebarüz etmiş yurt dışı Üniversiteler ile eşgüdümlü bilimsel çalışma bağlantılarına yönelik zeminin hazırlanması, böylece güncel bilimsel ve teknolojik gelişmelere erişimin kolaylaştırılması, bunun için gerekli ek finansmanın sağlanması önem kazanmaktadır.
Bu bağlamda Eczacılık, tıp, moleküler biyolojik bilimler ve ileri teknoloji gerektiren mühendislik temelli mesleklerde “liyakat sahibi-kalifiye insan kaynağı” yetiştirilmek üzere yurt içi / yurt dışı eğitim organizasyonlarının (doktora öğrencisi programları) yapılması yerinde olacaktır
Biyolojik / biyoteknolojik ilaç üretimi ve Ar-Ge Laboratuvar çalışmalarında biyobenzer ilaç yanında orijinal molekül çalışmalarında kısa ve uzun vadeli hedefler belirlenmesi, bu kapsamda orijinal biyolojik / biyoteknolojik ilaç moleküllerinin araştırma-geliştirme ve pilot üretimine hizmet verecek “Biyoteknoloji Enstitüsü” kurulması, iç ve dış kaynaklı finans ve teknolojik iş birliklerine gidilmesi, önümüzdeki sürecin kazananını belirleyecektir.
Orijinal biyolojik /biyoteknolojik ilaç moleküllerinin araştırma-geliştirme ve pilot üretimi süreci yüksek bir finans kaynağı gerektireceğinden, özel sektör firmalarının bu yükü tek başına taşıyamayacağı açık bir gerçektir. Özellikle “ürün geliştirme projelerinde” Devlet destekli Kamu-Üniversite-İlaç Sektörünün güç birliği yapabileceği bir “Biyoteknoloji Enstitüsü” kurulması elzemdir. Bu yapılanmanın küresel düzeyde kabul gören ve uygulanan bir model olduğu da malumunuzdur. Böylece AR-GE’ye ayrılan finansal kaynakların rantabl ve fonksiyonel kullanımı da sağlanmış olacaktır.
İlaç üretiminde konvansiyonel ilaç üretiminin giderek azalacağı ve biyolojik / biyoteknolojik ilaç üretiminin ivme kazanacağı göz ardı edilmemelidir. Orijinal molekül araştırma ve geliştirilmesinde bahse konu “Biyoteknoloji Enstitüsü” radikal bir çözüm olarak düşünülmektedir. Günümüzde “ilaç stratejik bir üründür” denildiğinde ilk akla gelenin “orijinal biyolojik / biyoteknolojik ilaç olduğu gerçeği yadsınamaz.
Biyobenzer İlaçlarda Ruhsatlandırma Süreç Kısaltma Yaklaşımları :
Biyobenzer ürünlerin ruhsatlandırılmasında FDA ve EMA tarafından uygulanan azaltılmış tetkikler ile süreci kısaltmaya yönelik yaklaşımları dikkat çekicidir. Bilindiği üzere biyobenzer ürünler, referans biyolojik ürünlerle yüksek derecede benzerlik gösteren, ancak küçük farklar içerebilen biyoteknolojik ürünlerdir. “Geliştirme ve ruhsatlandırma süreçlerinde etkinlik ve güvenliliğin sağlanması ile maliyet avantajı gözetilerek; FDA ve EMA’nın biyobenzer ürünlerin ruhsatlandırılmasında daha az klinik veriye karşın, bilimsel kanıta dayalı olarak karar verilen “azaltılmış tetkik” uygulandığı değerlendirilmiştir.
FDA’in yaklaşımı;
Biyobenzerler için ayrı bir “toplam kanıt ağırlığı” prensibinin esas alındığı, klinik çalışmalara göre analitik karakterizasyon, fonksiyonel testler ve farmakokinetik/farmakodinamik verilerin kalitesinin ağırlıklı olarak ön planda tutulduğu, geniş kapsamlı Faz 111 klinik araştırma çalışmalarının zorunlu tutulmayabileceği, özellikle hastalık üzerindeki mekanizması iyi anlaşılan ürünlerde sadece sınırlı sayıda klinik veri ile ruhsatlandırmanın mümkün olduğu” yaklaşımı gösterildiği anlaşılmaktadır.
EMA’nın yaklaşımı;
“Analitik, fonksiyonel ve preklinik testlerin verileri ile yüksek benzerlik gösteren biyobenzer ürünler için daha az sayıda ve sınırlı kapsamda klinik çalışmanın yeterli kabul edilebildiği, monoklonal antikorlar ve büyüme faktörleri gibi karmaşık moleküllerde ise güçlü analitik verilerin klinik çalışmalardaki gerekliliği azaltabileceği, bazı durumlarda endikasyon extrapolasyonunun (veri sağlanmamış endikasyonlara ruhsat sağlanması) onay sürecini hızlandırdığı” yaklaşımı gösterildiği anlaşılmaktadır.
Görüldüğü üzere FDA ve EMA’nın biyobenzer ürünlerin ruhsatlandırılmasında süreç kısaltımı hususunda katı/sabit değil, esnek ve bilimsel temelli bir yaklaşım sergilediği, bu noktada önceliğin hasta güvenliği ve ürün kalitesi olduğu açıktır.
Dolayısıyla, Avrupa mevzuatını (GXP) benimsemiş bir Ülke olarak, EMA’nın biyobenzer ürünlerin ruhsatlandırılmasında azaltılmış tetkikler ile ruhsatlandırma sürecini kısaltmaya yönelik yaklaşımları dikkate alındığında; “biyobenzer ürünün molekül özelliklerine göre; ağırlıklı olarak analitik karakterizasyon ve fonksiyonel testler ile daha az sayıda sınırlı sayıda klinik test verileri kapsamında değerlendirilerek ilerlenmesi ancak resmi otoritenin düzenlemeleri ile mümkündür.
Diğer yandan, Ülkelerin ek güvenlik kriterleri uygulayabileceği de bir seçenek olarak ortadadır.
Ecz. Mehmet Hulusi Kaleli
(Emekli- Sağlık Bakanlığı -TİTCK Başmüfettişi)
